Респираторная медицина. Руководство (в 2-х томах) - Чучалин А. Г. (читать хорошую книгу .txt) 📗

При повторном поступлении в организм патогена через слизистую оболочку он вступает во взаимоотношения с иммунной системой, обогащенной клетками памяти. Как известно, презентация антигена Тклеткам памяти осуществляется с большей легкостью, чем его презентация наивным Тклеткам. Она может быть осуществлена не только дендритными клетками, но и макрофагами и Вклетками, а также рядом других клеток, включая эпителиальные. Поэтому региональный лимфоузел не является единственным и даже главным местом, где может происходить включение вторичного иммунного ответа. Особую роль при этом приобретают события, происходящие в кармане Мклеток, где соседствуют Т и Вклетки памяти (см. рис. 4-56). Влимфоциты памяти выступают в этой ситуации в качестве антигенпрезентирующих клеток. Антиген может презентироваться Тклеткам памяти также самими эпителиальными клетками. За этим следует активация Тэп-клеток и их дифференцировка в эффекторные клетки. При вторичном, как и при первичном иммунном ответе, дифференцировка СD4⁺ Тклеток осуществляется главным образом в направлении Th₂клеток, что способствует преимущественному развитию гуморального иммунного ответа.

Активированные in situ Вклетки памяти могут получить помощь от Th2клеток также непосредственно в структурах НАЛТ и БАЛТ. Они мигрируют в глубокие слои слизистой оболочки и в интерстициальную ткань, где дифференцируются в плазмоциты - антителопродуценты. Соотношение образуемых ими IgA и IgG, как уже отмечалось, различно в верхних и нижних дыхательных путях: в первых преобладают антитела изотипа IgA, во вторых - IgG. Интенсивность вторичного ответа существенно выше, чем первичного.

К периоду полового созревания организм человека успевает проконтактировать, в том числе и аэрогенным путем, с подавляющим большинством микроорганизмов, обитающих в его окружении. В результате иммунная система взрослого человека имеет обширный набор клеток памяти, специфичных к большинству «актуальных» для него антигенов, поэтому практически любой иммунный ответ у него развивается по вторичному типу. Это в полной мере относится к антигенам, поступающим через дыхательные пути.

Функционирование иммунологических структур органов дыхания в условиях поступления аэроантигенов, вызывающих развитие аллергии. Выше упоминалось, что микроокружение в слизистой оболочке респираторного тракта способствует дифференцировке CD4⁺ Тлимфоцитов в направлении Th2клеток и преимущественной экспрессии ими IL5. И то, и другое характерно для аллергической формы ответа, которая часто реализуется в этом отделе МАЛТ. Здесь мы лишь поверхностно коснемся иммунологических аспектов развития аллергической формы иммунного ответа в рассматриваемом отделе иммунной системы.

Упоминалось также, что последствия поступления потенциальных антигенов через слизистую оболочку зависят от наличия в их составе ПАМП - молекулярных структур (паттернов), связанных с патогенами. При их наличии развивается иммунный ответ, а при отсутствии - специфическая анергия. Однако в определенных ситуациях антигены, лишенные таких молекулярных структур, вызывают иммунный ответ, причем в аллергической форме. Пока не существует четкого структурного определения аллергенов. Известно, что проявлению аллергенности способствует невысокая молекулярная масса, наличие протеазной активности и определенный тип дисперсности. Можно утверждать, что все эти свойства благоприятствуют преодолению толерогенности и проявлению аллергенности, т.е. индукции Th2зависимого иммунного ответа в ситуации, которая обычно вызывает развитие анергии. Поскольку суть эффекта ПАМП сводится к активации клеток врожденного иммунитета и индукции воспалительной реакции, можно предположить, что проявлению аллергенности благоприятствует наличие воспалительного фона, что в определенной степени соответствует реальности.

Несмотря на очевидную связь с вышеописанными клеточными и гуморальными факторами, в основе аллергической «ориентации» иммунного ответа лежат особенности реагирования дендритных клеток, в свою очередь определяемые особенностями микроокружения в лимфоидной ткани, связанной со слизистой оболочкой дыхательных путей. Установлено, что наряду с двумя основными типами реакций дендритных клеток, которые рассмотрены выше - развитием анергии и активации с выработкой IL12 - возможен альтернативный тип реакции - активация с преобладающей выработкой IL4. Такие клетки обозначаются как дендритные клетки 2 типа. Предпосылкой такой альтернативной формы ответа дендритных клеток является действие на них одновременно с антигеном/аллергеном таких факторов, как IL10 и IL4. Высокое содержание в слизистой оболочке дыхательных путей тучных клеток и Th2лимфоцитов (т.е. клетокпродуцентов IL4) способствует развертыванию событий по такому сценарию.

Дальнейшее развитие аллергии немедленного типа связано с преобладанием Тхелперов типа Th2, которые вырабатывают IL4, IL5, IL9, IL3, IL13 и другие цитокины (названы лишь те из них, которые имеют прямое отношение к развитию аллергических процессов). Следствием является высокий уровень образования антител изотипа IgE (переключение на изотип IgE контролируется на урoвне генов цитокином IL4) и вовлечение в реакцию тучных клеток, несущих высокоаффинные Fcрецепторы для IgE (их развитие зависит от IL3, IL4 и IL9). В основе поздних проявлений аллергии немедленного типа лежит проявление альтернативной формы воспалительной реакции - эозинофильного воспаления, основой которого является привлечение эозинофилов в очаг поражения под влиянием IL5, а также хемокинов CCL5 (RANTES) и ССL2 (эотаксина), вырабатываемых тучными клетками и Th2лимфоцитами.

Таким образом, аллергическую форму ответа, реализуемую в лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистой оболочкой дыхательных путей, можно трактовать как замещение анергического ответа, обусловленного аномальным микроокружением, которое способствует формированию дендритных клеток 2 типа, активируемых по альтернативному пути с последующим преобладанием дифференцировки Th2клеток.

Закономерности функционирования иммунологических структур слизистой оболочки и проблемы вакцинации. Одним из важнейших практических приложений знаний о структуре и основах функционирования иммунитета слизистой оболочки является выбор путей и способов парентеральной вакцинации. Следствием рассмотренного выше феномена «импринтинга» (см. выше) является ожидание более высокой эффективности вакцинации против заболеваний, затрагивающих слизистые оболочки, при локальной доставке антигена через них по сравнению с системной иммунизацией. При этом возникает необходимость выбора оптимального места введения вакцины. Решение этой проблемы определяется локализацией индукторных участков в слизистых оболочках и особенностями распределения лимфоцитов (особенно клеток памяти) при иммунном ответе, вызываемом введением антигена в различные участки слизистых оболочек.

Как уже упоминалось, слизистая оболочка бронхиального и урогенитального трактов связаны общей системой рециркуляции клеток памяти и эффекторных Тлимфоцитов (см. рис. 4-57). Слизистая оболочка кишечника занимает обособленное положение: при поступлении через нее антигена образующиеся эффекторные клетки и клетки памяти предпочтительно мигрируют в слизистую оболочку кишечника (хотя определенная часть лимфоцитов попадает в бронхолегочный и урогенитальный тракты), тогда как при сенсибилизации через другие слизистые оболочки клетки памяти мигрируют в соответствующие отделы и лишь в небольшом объеме - в кишечник. Вторичные лимфоидные органы (лимфоузлы, селезенка) также оказываются вне путей миграции клеток памяти, индуцированных таким путем. Поэтому при введении антигена через дыхательную систему можно ожидать максимальной по эффективности защиты респираторной и урогенитальной систем, но не пищеварительного тракта, кожи и иных органов.

Если учесть, что урогенитальная система мужчин не имеет индукторных участ-ков (отделов МАЛТ), а в женской урогенитальной сфере они ограничиваются лимфоидной тканью, ассоциированной с фаллопиевыми трубами, индукторные участки респираторной системы оказываются основным путем доставки вакцин, направленных на защиту обеих систем. Однако и на уровне бронхолегочного аппарата возникают проблемы, связанные с непостоянством формирования БАЛТ. Таким образом, единственным надежным индукторным участком для защиты дыхательной и урогенитальной систем является НАЛТ, а на практике - ее носовой отдел. Действительно, опыт использования назальных вакцин показал их достаточно высокую эффективность для профилактики респираторных инфекций по сравнению как с системной вакцинацией, так и с введением вакцин per os.