Респираторная медицина. Руководство (в 2-х томах) - Чучалин А. Г. (читать хорошую книгу .txt) 📗

Все разновидности эффекторных Тлимфоцитов, сформировавшихся в региональном лимфоузле, покидают его с эфферентной лимфой и в составе лимфы грудного протока поступают в общий кровоток. Дальнейшее распределение эффекторных Тклеток определяется особенностями их молекул адгезии и хемокиновых рецепторов, о которых говорилось выше. В силу срабатывания «импринтинга» эффекторные Тклетки предпочтительно проникают в те слизистые оболочки, в которых произошел контакт антигена с дендритной клеткой. Миграции в места поступления антигена способствует персистирование в них воспалительного процесса. Таким образом, связь с местом запуска иммунного ответа, как будто утраченная при миграции дендритных клеток в лимфоузел, восстанавливается благодаря избирательности механизма хоминга лимфоцитов. При этом эффекторные лимфоциты могут участвовать в защите от тех патогенов, которые инициировали иммунный ответ.

Из системы бронхиальных артерий эффекторные лимфоциты мигрируют в слизистую оболочку нижних дыхательных путей. При этом CD4⁺ Тклетки задерживаются в подслизистом слое и в небольшом числе мигрируют в эпителиальный слой. CD8⁺ клетки, напротив, мигрируют преимущественно в эпителиальный слой слизистой оболочки и обозначаются как межэпителиальные Тклетки, поскольку они локализуются между эпителиальными клетками. Лимфоциты системы легочной артерии мигрируют в интерстициальную ткань легких.

Установлено, что под влиянием микроокружения слизистых оболочек изменяются свойства мигрирующих в них клеток [3]. Это происходит уже в процессе миграции через эндотелий сосудов. Дополнительный стимул оказывает взаимодействие с местными антигенпрезентирующими клетками. Наконец, сильный эффект вызывают гуморальные факторы микроокружения, прежде всего цитокины. Так, при миграции в слизистую оболочку Тхелперы предпочтительно дифференцируются в хелперы Th2типа. Даже уже сформировавшиеся Th1хелперы перестраивают свою дифференцировочную программу и превращаются в Th2клетки. Этому способствует, прежде всего, присутствие в микроокружении IL4 (главного фактора, определяющего дифференцировку Th2клеток), который секретируется тучными клетками собственной пластинки слизистой оболочки. Имеет значение также высокая экспрессия на антигенпрезентирующих клетках дыхательных путей костимулирующей молекулы ICOS, которая включает в Тклетках сигнальный путь, способствующий дифференцировке Th2клеток. При поступлении в слизистую оболочку дыхательных путей в Th2клетках меняется соотношение экспрессируемых цитокинов: ослабляется экспрессия IL4 и усиливается - IL5 (при инфицировании вирусом везикулярного стоматита число клеток, секретирующих IL5, в 5 раз выше, чем число IL4продуцентов) [3]. Возможно, то обстоятельство, что микроокружение воздухопроводящих путей и легких не способствует развитию Th1клеток, ответственных за иммунную защиту от микобактерий, является одной из причин преимущественной локализации туберкулезного процесса в легких.

Как известно, Th2клетки определяют развитие гуморального иммунного ответа. Эта форма ответа обеспечивает защиту от внеклеточных патогенов, например от S. рneumoniae. Включение первичного гуморального ответа осуществляется в зародышевых центрах лимфатических узлов. Главным его продуктом на начальных этапах развития являются IgMантитела (4 - 7 сут), которые поступают в системный кровоток и не играют определяющей роли в защите слизистых оболочек. Однако уже в ходе первичного иммунного ответа происходит переключение изотипов иммуноглобулинов, а также миграция активированных Влимфоцитов и незрелых плазматических клеток в слизистые оболочки принципиально по тем же законам, которые определяют миграцию эффекторных Тлимфоцитов.

Вне слизистых оболочек преобладает переключение изотипа иммуноглобулинов на IgG. Однако в условиях микроокружения слизистых оболочек преобладает переключение изотипа на IgA [6, 32]. О факторах, способствующих накоплению в слизистых оболочках IgA+ Вклеток и клетокпродуцентов Igaантител, говорилось выше. Избирательное переключение изотипа антител на IgA характерно для слизистой оболочки верхних дыхательных путей (в миндалинах человека на долю IgAобразующих клеток приходится до 90% клетокантителопродуцентов). Среди секретируемых IgAантител преобладают молекулы изотипа IgA1. Для нижних дыхательных путей преобладание выработки IgA не характерно; здесь преобладают IgGантителообразующие клетки. Эти особенности распределения синтеза IgA определяются различной потребностью в секреции защитных антител (каковыми являются секретируемые IgA) в просветы различных трактов. В верхних дыхательных путях эта потребность выше, чем в более «чистых» нижних дыхательных путях. Пик IgAответа в слизистой оболочке дыхательных путей приходится на 7 - 10е сутки иммунного ответа.

Важность принадлежности антител к изотипу IgA для реализации процесса их секреции вскрыта с достаточной степенью полноты [6] (рис. 4-59). На базальной поверхности эпителиальных клеток слизистых оболочек присутствуют так называемые полимерные Igрецепторы (рIgR), способные взаимодействовать с димерными молекулами IgA и в меньшей степени - с пентамерами IgM. После связывания образовавшийся комплекс поглощается эпителиальной клеткой и транспортируется в составе везикулы от базальной к апикальной поверхности клетки. В процессе транспорта происходит отщепление большей части рецептора, которая в виде секреторного компонента (SC - с мол. массой 60 кД) становится составной частью молекулы, обозначаемой как секреторный IgA (sIgA). При достижении апикальной поверхности клетки содержимое везикулы секретируется в просвет дыхательных путей, в которых, таким образом, оказывается sIgA. Присутствие SCцепи в составе sIgA придает молекуле устойчивость к протеолизу (протеазы содержатся в дыхательных путях, хотя и в меньших объемах, чем в пищеварительном тракте). IgAантитела связывают патоген, антигены которого они распознают, и предотвращают его адгезию на эпителиальных клетках и вследствие этого - их проникновение в просвет канала в обход Мклеток. С другой стороны, комплекс sIgA с патогеном/антигеном облегчает проникновение последних во внутреннюю среду организма, поскольку Мклетки имеют рецепторы для IgA, в результате чего «плановое» поглощение патогена облегчается. Связывание sIgAантител с патогеном также ослабляет подвижность микроорганизмов. В то же время IgA не являются ни опсонизирующим фактором, ни активатором комплемента.

path: pictures/0459.png

Рис. 4-59. Схема формирования секреторного IgA.

В регуляции (прежде всего ограничении) иммунного ответа, в том числе развертывающегося в системе органов дыхания, основная роль принадлежит регуляторным Тклеткам (см. выше). Основная функция естественных Treg состоит в предотвращении аутоиммунных процессов и формировании иммунологической толерантности к аэроантигенам, а индуцированных регуляторных Тклеток - в ограничении иммунного ответа при его чрезмерно интенсивном развитии. При аллергических заболеваниях число Treg часто повышено, но их функциональная активность снижена.

Подытоживая, подчеркнем, что основным защитным механизмом, который реализуется при иммунном ответе, включаемом аэрогенными патогенами, является гуморальный иммунитет, проявляющийся преимущественно в образовании секреторной формы IgAантител и в развитии цитотоксической формы Тклеточного иммунитета. Первый тип иммунных механизмов направлен на защиту от внеклеточных патогенов, второй - от внутриклеточных патогенов, прежде всего вирусов.

Клетки памяти и функционирование иммунологических структур органов дыхания в условиях повторного поступления аэроантигенов, связанных с патогенами. Последствием любого иммунного ответа, в том числе инициированного в дыхательной системе, является образование клеток памяти. Они отличаются от наивных клеток большей продолжительностью жизни, более активной рециркуляцией, а также иными путями и механизмами миграции в ткани (см. выше). Напомним, что центральные клетки памяти (Тцп) сохраняют способность мигрировать во вторичные лимфоидные органы (прежде всего, в лимфатические узлы), а эффекторные Тклетки памяти (Тэп) мигрируют преимущественно в нелимфоидные органы, особенно в те барьерные ткани, в которые поступил антиген, вызвавший первичный иммунный ответ [27]. Именно Тэп-клетки преимущественно формируют эффекторное звено иммунной системы слизистой оболочки, в том числе дыхательных путей, в частности, при инфицировании респираторными вирусами [3]. Состояние протективного иммунитета при вирусной инфекции коррелирует с численностью Тэп в дыхательных путях, которое очень высоко сразу после завершения инфекционного процесса, но затем снижается и через 6 мес стабилизируется, достигая фонового уровня. CD8⁺ Тклетки памяти локализуются в эпителиальной выстилке, CD4⁺ Тклетки памяти и Вклетки памяти - преимущественно в подслизистом слое, а также в структурированных лимфоидных образованиях (миндалинах, БАЛТ). В миндалинах преобладают Вклетки, несущие мембранный рецептор IgAизотипа, а в БАЛТ - IgGизотипа. В просвете бронхов Тклетки памяти появляются в ходе иммунного ответа, например при инфицировании респираторными вирусами (вирус гриппа, Сендай). При инфицировании вирусами с системным распределением в организме Тклетки памяти накапливаются в интерстициальной ткани легких, но не проникают в просвет бронхов [4].