Респираторная медицина. Руководство (в 2-х томах) - Чучалин А. Г. (читать хорошую книгу .txt) 📗

альфабета Т Клетки составляют 80 - 90% от общего числа Тлимфоцитов бронхолегочной системы. В структурированной части БАЛТ сосуществуют клетки, экспрессирующие молекулы CD45RA (маркер наивных Тклеток) и CD45R0 (маркер эффекторных клеток и клеток памяти). Практически все лимфоциты эпителиального слоя относятся ко 2й группе, т.е. являются Тклетками памяти или эффекторными Тлимфоцитами [20, 21]. Тклетки слизистой оболочки бронхов активно рециркулируют (см. ниже). Они способны также перемещаться в базоапикальном направлении, что обусловливает попадание этих клеток в просвет бронхов. Среди альфабетаТклеток, локализующихся в эпителиальном слое слизистых оболочек бронхов, преобладают (80 - 90%) CD8⁺ Тклетки, тогда как в подслизистом слое и интерстициальной ткани преобладают CD4⁺ Тклетки. В подслизистом слое, как и в крови, соотношение процента CD4⁺ клеток примерно в 2 раза выше, чем CD8⁺ клеток.

CD8⁺ T клетки выполняют функцию цитотоксических Тлимфоцитов и осуществляют защиту от вирусов, разрушая инфицированные клетки. Часть этих клеток экспрессирует гомодимерную форму молекулы корецептора - CD8альфаальфа (в отличие от большинства CD8⁺ клеток, несущих молекулу CD8альфабета).

CD4⁺ Т клетки по преимуществу относятся к Тхелперам. Среди них преобладают клетки, продуцирующие IL4, IL5, IL9, IL3, GMCSF, т.е. Тхелперы Th2типа. Это соответствует способности дендритных клеток респираторной системы индуцировать дифференцировку Th2лимфоцитов, что обусловлено микроокружением, в котором преобладают IL4 и другие Th2цитокины. О решающей роли микроокружения Тклеток в определении пути дифференцировки Тхелперов свидетельствует тот факт, что в культуре Тклеток, выделенных из слизистых оболочек бронхов (и, таким образом, изолированных от микроокружения), преобладает дифференцировка в направлении Th1клеток, секретирующих IFNгамма и IL2 [22].

В слизистых оболочках дыхательных путей обнаружены CD4⁺ клетки, относящиеся к субпопуляции естественных регуляторных Т клеток (Treg), для которых характерна экспрессия мембранных молекул CD25, CTLA4, GITR и внутриклеточной молекулы Foxp3. Здесь обнаружены также индуцируемые антигеном адаптивные регуляторные Тклетки типа Tr1, секретирующие IL10.

NK клетки являются основным типом лимфоцитов в интерстициальном отделе легких и присутствуют также в подслизистом слое бронхов. Они обеспечивают преимущественно защиту от вирусов. В отличие от цитотоксических Тлимфоцитов, выполняющих сходную функцию, NKклетки формируются в ходе нормального развития, а не под влиянием антигена и являются факторами первой линии защиты.

В лимфоциты бронхолегочного тракта и интерстициальной ткани поступают из кровотока. В органах системы дыхания присутствуют обе основные субпопуляции Влимфоцитов - В1 и В2. В1клетки мигрируют из брюшной полости и локализуются в собственной пластинке слизистой оболочки. Их пролиферацию вызывают цитокины IL5 и IL15. Эти клетки участвуют в первой линии иммунной защиты, являясь источником естественных антител, в том числе антител к ключевым антигенам патогенов. Обычные Вклетки (или В2клетки), как и Тлимфоциты, представлены в большей степени не наивными клетками, а клетками, контактировавшими с антигеном, в основном клетками памяти. Вклетки присутствуют в субэпителиальном (подслизистом) слое слизистых оболочек и составляют основной тип клеток в фолликулах БАЛT и НАЛT (у человека - миндалин кольца Пирогова - Вальдейера). Среди Влимфоцитов в верхних дыхательных путях и НАЛT преобладают Вклетки, несущие антигенраспознающий рецептор IgA изотипа. Это объясняется тропностью IgA⁺ Вклеток к слизистым оболочкам (см. ниже) и особенностями локальной дифференцировки Вклеток, обусловленной микроокружением слизистых оболочек [23]. Эпителиальные клетки, в том числе бронхиальные, спонтанно вырабатывают TGFбета, который служит фактором, определяющим переключение Сгенов иммуноглобулинов на IgHальфа, кодирующий изотип IgA. Другим фактором, определяющим дифференцировку IgA⁺клеток, служит присутствие IL5, IL6 и IL10, которые поддерживают размножение IgA⁺ клеток. Источником названных цитокинов являются не только Th2лимфоциты, но и эпителиальные клетки.

В БАЛT IgA⁺ клетки не являются преобладающим типом Влимфоцитов. Здесь преобладают IgG⁺ Влимфоциты, играющие основную роль в гуморальном ответе вне барьерных тканей. Эти клетки присутствуют и в НАЛT, но в меньшем числе. Наряду с IgA⁺ и IgG⁺ Влимфоцитами в лимфоидной ткани, ассоциированной с бронхами и носоглоткой, присутствуют обычные IgM⁺Влимфоциты, большинство из которых являются наивными Вклетками.

ПУТИ И МЕХАНИЗМЫ МИГРАЦИИ ЛИМФОЦИТОВ, СВЯЗАННЫХ С СИСТЕМОЙ ДЫХАНИЯ

Лимфоциты находятся в непрерывном процессе рециркуляции. Темп рециркуляции Тклеток выше, чем Вклеток. Обычно они поступают в лимфоидные органы из крови и покидают их с лимфой. Это относится к лимфоидным популяциям легких и воздухопроводящих путей. В проникновении лимфоцитов в организованную лимфоидную ткань, связанную со слизистыми оболочками, решающую роль играют молекулы адгезии и хемокины (табл. 4-3).

Таблица 4-3. Молекулы адгезии и хемокины, ответственные за миграцию лимфоцитов в системе дыхания

Клетки

Молекулы адгезии

Хемокины

Наивные Тклетки

CD62L – PNAd, GlуCAM*

LFA1 – ICAM1

CCR7 – CCL19, CCL21*

Наивные Вклетки

То же

CXCR5 – CXCL13

Эффекторные Тклетки и Тэпклетки памяти

LFA1 – ICAM1

VLA4 – VCAM1

α _Eβ ₇интегрин – Екадхерин

CCR5 – CCL5

CCR10 CCL28

При воспалении:

CCR2 – CCL2

CCR3 – CCL9,10,11

IgA+ Вклетки памяти

LFA1 – ICAM1

VLA4 – VCAM1

CCL10 – CCL28

* В каждой паре молекул слева - молекулы поверхности лимфоцитов, справа - молекулы поверхности эндотелиальных/эпителиальных клеток или хемокины, секретируемые стромальными клетками.

Миграция лимфоцитов из сосудистого русла подчиняется общим закономерностям многоступенчатого процесса, лежащего в основе выхода из просвета любых клеток, в том числе при воспалении [24]. В отличие от миграции воспалительных клеток выход из сосудов лимфоцитов происходит в участках специализированного - высокого эндотелия, образованного конститутивно активированными эндотелиальными клетками. Основные этапы миграции - качение, активация, прочная адгезия, экстравазация. Первый этап обусловлен слабым взаимодействием мембранных селектинов и их рецепторов, второй - более сильным взаимодействием мембранных интегринов и их рецепторов; на третьем этапе активация, обусловленная хемокинами, секретируемыми эндотелием, приводит к усилению экспрессии интегринов; наконец, выход из просвета сосуда происходит в ответ на хемотаксический сигнал, исходящий из тканей. Через высокий эндотелий посткапиллярных венул из сосудов мигрируют практически только наивные лимфоциты, и этот процесс реализуется в лимфатических узлах, пейеровых бляшках и других структурах МАЛТ.

В дыхательной системе высокий эндотелий присутствует в посткапиллярных венулах только в БАЛТ и НАЛТ [3, 9]. Только здесь возможна миграция наивных Т и Влимфоцитов из сосудистого русла в ткань воздухоносных путей. Начальная стадия миграции этих клеток обеспечивается присутствием на их поверхности Lселектина (CD62L), а на эндотелиальных клетках - рецепторов Lселектина PNAd (Peripheral node adressin) и GlyCAM1 (Glycosilated cell adhesion molecule 1). Интегриновая фаза миграции осуществляется благодаря наличию на лимфоцитах молекулы LFA1 (альфа_Lбета₂интегрина), а на эндотелиальных клетках - его рецептора ICAM1. Особенность БАЛТ состоит в том, что миграция в нее наивных лимфоцитов осуществляется при участии еще одной пары молекул - VLA4 (альфа4бета1интегрина), присутствующей в малом количестве на поверхности лимфоцита, и его рецептора VCAM1 на поверхности эндотелиальной клетки [25].