Респираторная медицина. Руководство (в 2-х томах) - Чучалин А. Г. (читать хорошую книгу .txt) 📗

Распознавание бактериальных и вирусных маркеров патогенности (пептидо-гликанов, гликолипидов, липополисахаридов, бактериальных и вирусных нуклеиновых кислот), а также действие цитокинов вызывает активацию эпителиальных клеток. Она проявляется в усилении экспрессии ряда молекул адгезии (в частности, ICAM1), молекул МНС, особенно класса II, костимулирующих молекул CD80 и CD86). В результате эпителиальные клетки бронхов приобретают способность презентировать антиген, фагоцитировать чужеродные частицы. Усиливается способность эпителиоцитов вырабатывать и секретировать цитокины, прежде всего провоспалительные (IL1, TNFальфа, IL6, колониестимулирующие факторы). Усиливается выработка хемокинов, привлекающих нейтрофилы и макрофаги, которые участвуют в реализации реакций врожденного иммунитета. Таким образом, активация придает эпителиальным клеткам свойства, характерные для макрофагов. Биологический смысл явления состоит в расширении круга клеток, способных осуществлять локальную защиту, а также передавать сигнал клеткам адаптивного иммунитета путем презентации антигена.

МИЕЛОИДНЫЕ КЛЕТКИ

Основные эффекторные клетки врожденного иммунитета - миелоидные клетки - локализуются в основном в подслизистом слое БАЛТ, а также в интерстициальной ткани легких и в просвете бронхов. Они представлены макрофагами, нейтрофилами и дендритными клетками [16]. Нейтрофилы непрерывно поступают из кровотока и быстро погибают. При воспалении их приток резко усиливается: они первыми мигрируют в очаг воспаления и реализуют защиту путем интенсивного фагоцитоза микроорганизмов. Эозинофилы в норме отсутствуют в легочной ткани и бронхах, но появляются в них при аллергических процессах путем миграции из кровотока. Роль хемотаксических факторов для эозинофилов выполняют хемокины CCL11 (эотаксин) и CCL5 (RANTES), а также Th2цитокин ИЛ5. Они принимают участие в защите от паразитов путем индукции внеклеточного цитолиза.

Макрофаги образуются из моноцитов, которые поступают в легкие и слизистую оболочку бронхов за счет миграции из крови - постоянной медленной и резко усиливающейся при воспалении. Макрофаги легочного интерстиция, альвеол и слизистой оболочки бронхов разделяют на резидентные и воспалительные. Их можно различить по спектру мембранных молекул: фенотип резидентных макрофагов - CD16⁺CCR2^{, воспалительных - CD16}^CCR2⁺. Резидентные макрофаги, локализующиеся в подслизистом слое и интерстициальной ткани легких альвеол, обозначаются как альвеолярные макрофаги. Они выполняют преимущественно гомеостатическую функцию, элиминируя старые и поврежденные клетки. В развитии воспаления и иммунных процессов они выступают в роли супрессорных клеток, подавляющих активность дендритных клеток и Тлимфоцитов.

Воспалительные макрофаги присутствуют в небольшом количестве в нормальной ткани БАЛТ, но их численность значительно возрастает за счет усиления миграции моноцитов из крови при развитии воспаления, в генезе которого они играют центральную роль. Основную роль в привлечении моноцитов в очаг воспаления играют хемокины ССL2, CCL7, CCL8, CCL13 (МСР14), CCL5 (RANTES). Макрофаги проникают в просвет бронхов. В искусственно индуцированной мокроте макрофаги составляют большинство клеток - до 59%. Воспалительные макрофаги секретируют воспалительные цитокины IL1бета, TNFальфа, IL6, IL18, а также ряд хемокинов. Они способны презентировать антиген, но слабее, чем дендритные клетки.

Дендритные клетки служат связующим звеном между врожденным и адаптивным иммунитетом. Они локализуются преимущественно в БАЛТ и НАЛТ; здесь их содержание ниже в эпителиальном и выше в подслизистом слое [17]. Дендритные клетки дыхательной системы происходят из миелоидных клетокпредшественников, циркулирующих в крови. Основным маркером дендритных клеток слизистых является бета₂интегрин CD11с. Они характеризуются также высоким уровнем экспрессии молекул МНС класса II и антигенпрезентирующих молекул для липидных антигенов - CD1a. Костимулирующие молекулы CD80 и CD86, важные для презентации антигена, экспрессированы на них слабо. Дендритные клетки слизистых дыхательных путей продуцируют супрессорный цитокин IL10, что способствует дифференцировке Th2лимфоцитов, регуляторных Тклеток и антителопродуцирующих клеток. Секреция IL12, наоборот, выражена слабо, с чем связана слабая способность этих клеток индуцировать дифференцировку Тхелперов Th11. Основными факторами выживания и пролиферации для них являются IL4 и GMCSF. Время оборота дендритных клеток в легких - 7 - 10 сут, в эпителии дыхательных путей - 2 сут. После этого они мигрируют в региональные лимфоузлы или погибают.

Миграция дендритных клеток из слизистой оболочки стимулируется, когда дендритные клетки в условиях воспаления поглощают аэрогенные антигены - путем пиноцитоза (способность к которому выражена у них сильнее, чем у других клеток) или фагоцитоза [18]. Мобилизация дендритных клеток из слизистых оболочек осуществляется при участии TNFальфа. Направление миграции дендритных клеток в тимусзависимые зоны лимфатических узлов определяется хемокинами CCL19 и CCL21 (дендритные клетки слизистых оболочек несут рецептор для этих хемокинов CCR7). В процессе миграции происходит обработка антигена и включение его фрагмента в состав мембранных молекул МНС I и II классов. Параллельно усиливается экспрессия на дендритных клетках костимулирующих молекул CD80 и CD86. В результате клетки приобретают выраженную способность презентировать антиген Тхелперам, что они и осуществляют в региональных лимфоузлах [19]. Этот процесс играет ключевую роль в запуске иммунного ответа. Таким образом, дендритные клетки, воспринимающие антиген и доставляющие его в лимфоузел, служат главными факторами афферентного (индукторного) звена иммунной системы слизистых оболочек.

Дендритные клетки, локализующиеся в легочной паренхиме, экспрессируют больше молекул МНС класса II, чем дендритные клетки слизистых, и имеют другие признаки зрелости. Они менее реактивны и лишены способности мигрировать в лимфатические узлы.

ЛИМФОЦИТЫ

Популяция лимфоидных клеток легких и дыхательных путей включает несколько разновидностей Т, В и NKлимфоцитов. Лимфоциты присутствуют в эпителиальном и подслизистом слоях БАЛТ, а также в интерстициальной ткани легких. Лимфоциты определяются в малом количестве также в просвете бронхов (10 - 15% от общего числа клеток). Состав лимфоидных популяций в MALT, в частности БАЛТ, отличается от такового в лимфатических узлах, селезенке или в популяциях циркулирующих лимфоцитов.

Лимфоциты, как и другие клетки иммунной системы, имеют гематогенное происхождение. Они мигрируют в слизистые оболочки бронхолегочного аппарата или сразу после их образования (гаммадельтаТклетки, естественные киллеры, наивные Т и Вклетки), или после стимуляции антигеном в лимфоидных органах (эффекторные В и альфабетаТклетки, клетки памяти). Пути и механизмы их миграции будут рассмотрены ниже.

Т лимфоциты локализуются во всех лимфоидных компартментах легких и бронхов. Их популяция наиболее разнообразна по составу. Они являются единственной разновидностью лимфоцитов, локализующихся в эпителиальном слое слизистой оболочки и распределены в ней диффузно (внутриэпителиальные Тклетки): одна Тклетка приходится на 4 - 6 эпителиальных клеток [10]. В структурированной ткани БАЛТ их содержание ниже, чем Влимфоцитов. Тклетки представлены в респираторном тракте пятью основными субпопуляциями - гаммадельтаТклетками и четырьмя разновидностями альфабетаТклеток - CD4⁺CD25^Тхелперами, CD4⁺CD25⁺ регуляторными Тклетками, CD8⁺ цитотоксическими Тлимфоцитами и NKTклетками [16].

В слизистой оболочке бронхов гаммадельта Т клетки, содержание которых в кровотоке не превышает 1%, составляют 10 - 20% от общего числа Тклеток. Они сосредоточены преимущественно в эпителиальном и субэпителиальном слоях и практически не рециркулируют. Их главная особенность состоит в структуре их рецептора TCR, образованного полипептидными цепями гамма и дельта (в отличие от большинства Тклеток, имеющих TCR состава альфабета). гаммадельтаTCR характеризуется более узким спектром специфичности, чем альфабетаTCR. Большая часть этих клеток являются потомками гаммадельтаТклеток, выселяющихся из тимуса в эмбриональном и раннем постнатальном периоде, а затем локально самоподдерживаются. гаммадельтаТклетки участвуют в первой линии защиты слизистых оболочек (спектр их активности до конца не выяснен) и выполняют регуляторную функцию.