Респираторная медицина. Руководство (в 2-х томах) - Чучалин А. Г. (читать хорошую книгу .txt) 📗
Астма физической нагрузки
+
+
Бронхиальная гиперреактивность
+
+
Холодовая астма
+
+
Аспириновая астма
+
+
Терапевтический эффект монтелукаста достигается после первой дозы и поддерживается на протяжении 24 ч. Терапевтический эффект зафирлукаста развивается в течение первых недель или дней приема этого препарата.
В настоящее время продемонстрирована клиническая эффективность применения монтелукаста, зафирлукаста и других антилейкотриеновых препаратов для лечения различных форм БА, в том числе у детей, - атопической, аспириновой, астмы физического усилия. Антилейкотриеновые препараты успешно применяются в качестве основного средства базисной терапии при БА легкого течения и в сочетании с ГКС при тяжелом течении БА [78].
Часть своих эффектов лейкотриены реализуют через цистеиниловые лейкотриеновые рецепторы II типа. Несмотря на то что ингибитор синтеза лейкотриенов зилеутон нарушает действие лейкотриенов независимо от типа рецептора, клинически этот препарат не имеет преимуществ перед антагонистами лейкотриеновых рецепторов I типа.
ФАРМАКОКИНЕТИКА
Все антилейкотриеновые препараты назначаются внутрь. Монтелукаст, зафирлукаст и зилеутон всасываются быстро и достаточно полно (табл. 3-9). Монтелукаст и зафирлукаст связываются с белками плазмы почти полностью, зилеутон - на 93%. Все эти препараты метаболизируются в печени, а их экскреция происходит преимущественно с желчью.
Таблица 3-9. Основные параметры фармакокинетики антилейкотриеновых препаратов
Зафирлукаст
Монтелукаст
Зилеутон
Биодоступность, %
>90
60–70
>90
Связь с белками плазмы, %
99
99
93
Метаболизм / активные метаболиты
Метаболизм в печени (CYP2C9). Метаболиты в 10 раз менее активны, чем зафирлукаст
Метаболизм в печени (CYP3A4)
Метаболизм в печени (СYP1А2, СYP2С9, СYP3А4)
Период полувыведения, ч
10
3–6
2,5
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ РЕАКЦИИ
Антилейкотриеновые средства, как правило, хорошо переносятся. В крупных клинических исследованиях зафирлукаст и монтелукаст не отличались от плацебо по частоте нежелательных явлений. Встречались единичные случаи эозинофилии и васкулита; это осложнение часто совпадало с уменьшением дозы ГКС, что позволяет заподозрить заболевание, начавшееся еще до терапии антилейкотриеновыми средствами. Зилеутон практически столь же безопасен, однако у 4 - 5% больных отмечалось повышение активности печеночных ферментов в первые 2 мес лечения.
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ
Зафирлукаст является ингибитором активности изоферментов цитохрома P450 CYP2С9 и CYP3A4. Таким образом, при одновременном назначении с препаратами - субстратами этого изофермента возможен целый ряд нежелательных взаимодействий. В частотности, при его назначении с теофиллином повышается концентрация теофиллина в плазме крови и увеличивается риск развития побочных эффектов. Теофиллин, в свою очередь, вызывает снижение концентрации зафирлукаста на 30%. Подавляя активность CYP2С9, зафирлукаст также способен увеличивать концентрацию варфарина, что приводит к удлинению протромбинового времени в среднем на 35%.
Зилеутон ингибирует изофермент CYP3A4 и может увеличивать концентрацию препаратов, метаболизируемых этим изоферментом.
type: dkli00043
МХОЛИНОБЛОКАТОРЫ
Мхолиноблокаторы (МХБ) - одни из первых средств, которые стали использовать для терапии бронхообструктивного синдрома. Из пяти подтипов известных сегодня Мхолинорецепторов для регуляции тонуса бронхов наибольшее значение имеют:
---M1подтип - рецепторы парасимпатических ганглиев. Их активация сопровождается ускорением передачи нервного импульса.
---M2подтип - располагается в парасимпатических постганглионарных волокнах. При активации рецепторов этого подтипа прекращается высвобождение ацетилхолина; таким образом, эти рецепторы осуществляют торможение в парасимпатических нервных волокнах. Селективная активация этого подвида холинорецепторов in vivo вызывает уменьшение выраженности бронхоспазма, индуцированного повышенной активностью блуждающего нерва на 80%. В то же время блокада M2рецепторов приводит к увеличению уровня бронхоконстрикции в 5 - 10 раз [79].
---M3подтип располагается на поверхности мышечных клеток бронхов. При активации этих рецепторов происходит сокращение мышечного слоя бронхов.
Атропин и ипратропиум бромид неселективно блокируют все три подтипа Мхолинорецепторов в бронхах. При этом за счет блокады M2рецепторов эффективность этих средств ниже, чем могла бы быть. Более новый тиотропиум бромид отчасти лишен этого недостатка. Он так же, как ипратропиум, является антагонистом всех трех подтипов холинорецепторов, однако если время Т<sub>1/2</sub> для связи с М1 и М3рецепторами у тиотропиума составляет 14,6 и 34,7 ч соответственно, то для М2рецепторов эта величина равна всего лишь 3,6 ч [80]. Таким образом, тиотропиум обладает временной селективностью по отношению к М1 и М3подтипам холинорецепторов. Кроме того, высокая продолжительность связи этого препарата с холинорецепторами позволяет использовать его один раз в сутки, что значительно удобнее, чем использование ипратропиума бромида 3 - 4 раза в день [81].
По эффективности бронхолитики этой группы существенно уступают бета<sub>2</sub>адреностимуляторам. Ответ на применение МХБ зависит от состояния парасимпатического тонуса. У больных с тяжелыми обострениями БА, которые сопровождаются десенситизацией бета<sub>2</sub>адренорецепторов, использование МХБ дает более выраженный эффект по сравнению с более легкими больными [82].
Препараты данной группы можно назвать одними из самых безопасных бронхолитиков. При их использовании больные изредка отмечают сухость во рту, приступы кашля и парадоксальный бронхоспазм.
type: dkli00044
МОНОКЛОНАЛЬНЫЕ АНТИТЕЛА К IGE
IgE является ключевой молекулой в патогенезе гиперчувствительности немедленного типа [83]. У значительной части больных БА отмечается генетически обусловленная гиперпродукция IgE. Первым из препаратов, влияющих на циркулирующие IgE, стал омализумаб, одобренный в США в 2003 г. Омализумаб относится к числу гуманизированных моноклональных антител, производимых путем слияния фрагментов мышиных и человеческих антител. Таким образом, аминокислотная последовательность препарата на 95% гомологична человеческим антителам (рис. 3-4).
path: pictures/0304.png
Рис. 3-4. Структура омализумаба [84].
1 - тяжелые цепи, 2 - легкие цепи, 3 - мышиный гипервариабельный участок.
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ
Препарат избирательно блокирует IgE на уровне С3домена, образуя различные по строению биологически неактивные комплексы (рис. 3-5). Аффинность связи омализумаб - IgE выше, чем аффинность IgE к FceRIрецептору на поверхности базофилов и тучных клеток (FceRI - высокоаффинный рецептор к IgE, отвечает за высвобождение медиаторов воспаления) [85].
