Респираторная медицина. Руководство (в 2-х томах) - Чучалин А. Г. (читать хорошую книгу .txt) 📗

БРОМГЕКСИН И АМБРОКСОЛ

Бромгексин оказывает муколитическое (секретолитическое) и отхаркивающее действие, что связано с деполимеризацией и разрушением мукопротеинов и мукополисахаридов, входящих в состав мокроты. Кроме того, препарат обладает незначительным противокашлевым действием. Активный метаболит бромгексина - амброксол значительно превосходит его по клинической эффективности. После приема внутрь амброксол быстро и полностью всасывается, однако 20 - 30% препарата подвергается быстрому печеночному метаболизму вследствие феномена «первого прохождения» через печень. Продолжительность действия после приема одной дозы 6 - 12 ч. Препарат метаболизируется в печени: образуются дибромантраниловая кислота и глюкуроновые конъюгаты.

type: dkli00047

НОВЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ В ФАРМАКОЛОГИИ ПРЕПАРАТОВ ДЛЯ ТЕРАПИИ РЕСПИРАТОРНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

МОНОКЛОНАЛЬНЫЕ АНТИТЕЛА К ЧЕЛОВЕЧЕСКОМУ IL5

Эозинофилам отводится одно из центральных мест в патогенезе БА. Развитие, дифференцировка, активация этих клеток регулируется IL5, который также влияет на продолжительность жизни эозинофилов [105]. В настоящее время проводятся клинические исследования двух препаратов, которые представляют собой моноклональные антитела к человеческому IL5, - меполизумаба и SCH55700. Результаты первых исследований меполизумаба у больных с легкой БА были довольно разочаровывающими. Несмотря на почти полное исчезновение эозинофилов в крови и мокроте, не было отмечено изменений в реакции пациентов на провокацию аллергеном [106]. Кроме того, не было зафиксировано достоверного изменения клинических параметров, за исключением ПСВ в утренние часы. Изучение эффективности и безопасности SCH55700 проводилось у пациентов с тяжелой атопической астмой, получавших терапию ГКС для приема внутрь. Результаты данного исследования были сопоставимы с предыдущими, за исключением достоверного увеличения ОФВ₁ в течение первых 24 ч после однократной инфузии SCH55700 в субмаксимальной дозе 0,3 мг/кг. Есть мнение, что препарат может улучшать показатели спирометрии благодаря прямому влиянию на мускулатуру дыхательных путей [107]. Имеющиеся данные позволяют сделать заключение о том, что моноклональные антитела к человеческому IL5 не способны значительно уменьшать количество эозинофилов в легочной ткани, несмотря на значительное уменьшение их численности в плазме крови. В настоящее время исследователи пересматривают режим дозирования и продолжительность терапии этими препаратами; начаты исследования, в которых изучается, насколько эффективно меполизумаб может уменьшить потребность в пероральных стероидах у пациентов с ГКСзависимой бронхиальной астмой в процессе длительной терапии.

АНТАГОНИСТЫ IL4

IL4 играет центральную роль в дифференцировке Тхелперов II типа и индуцирует продукцию IgE Влимфоцитами. Под влиянием IL4 увеличивается число FceRIрецепторов (рецепторы к IgE) на поверхности тучных клеток. Кроме того, IL4 стимулирует процессы ремоделирования дыхательных путей, способствуя увеличению числа фибробластов [108]. В настоящее время фармацевтические лаборатории изучают различные возможности блокирования эффектов IL4: растворимые рецепторы к IL4, антитела к IL4 и рецепторам IL4.

Наибольший прогресс достигнут в изучении растворимых рекомбинантных рецепторов к IL4 (алтракинсепт). Данный препарат представляет собой клонированный участок альфацепи человеческого рецептора IL4, структурно идентичный натуральной структуре IL4Rальфа. Алтракинсепт, назначаемый в качестве аэрозоля (через небулайзер), показал хорошую переносимость и безопасность по результатам I - II фазы клинических исследований. Результаты исследований, опубликованные в 2001 г., свидетельствуют о значительном улучшении функции дыхания (ОФВ₁) у пациентов с легкой и среднетяжелой БА, об уменьшении потребности в бета₂адреностимуляторах короткого действия [112].

Однако два крупных исследования III фазы не подтвердили клинической эффективности алтракинсепта [109]. Среди возможных причин называют быстрое разрушение препарата протеолитическими ферментами и неполное блокирование IL4. В настоящее время клинические исследования растворимых рекомбинантных рецепторов к IL4 приостановлены. Остальные формы ингибиторов IL4 не вышли за рамки доклинических исследований.

БЛОКАТОРЫ ФАКТОРА НЕКРОЗА ОПУХОЛЕЙ ? (ФНО?)

ФНОальфастимулируютNFkB и другие факторы транскрипции, играющие важную роль в патогенезе иммунного ответа при БА. Блокаторы ФНОальфа уже успели хорошо зарекомендовать себя в качестве средств для терапии ряда аутоиммунных заболеваний: ревматоидного артрита, болезни Крона, псориаза и ряда других. В настоящее время три блокатора ФНОальфа одобрены для клинического использования. Инфликсимаб и адалимумаб представляют собой моноклональные антитела к ФНОальфа, этанерсепт является протеином, обладающим высокой аффинностью к человеческим ФНОальфарецепторам. Ряд исследователей показали, что терапия блокаторами ФНОальфа приводит к клиническому улучшению БА и ревматоидного артрита при сочетании этих заболеваний [110]. Основным фактором, ограничивающим использование данного класса препаратов у больных БА, является значительный риск развития инфекционных осложнений, связанный с системным блокированием ФНОальфа.

ИНГИБИТОРЫ ХЕМОКИНОВ

Хемокины относятся к семейству цитокинов и играют значительную роль в активации и перемещении клеток воспаления, несущих на себе связанные с Gпротеином рецепторы к хемокинам. Основная часть исследований посвящена изучению хемокина CCL11 (эотаксин) - важного хемоаттрактанта для эозинофилов [111]. CAT213 (антитела к человеческому эотаксину) значительно снижает активность эозинофилов (на 52 - 86%) в мокроте у пациентов с тяжелой БА. Однако для подтверждения клинической эффективности данной группы препаратов требуется проведение дальнейших клинических исследований.

ИНГИБИТОРЫ ФОСФОДИЭСТЕРАЗЫ 4

Нежелательные эффекты теофиллина связаны в первую очередь с отсутствием селективности у этого препарата. Блокируя фосфодиэстеразу I - V типов, препарат неблагоприятно воздействует на сердечнососудистую систему, скелетную мускулатуру и другие ткани организма. По этой же причине применение теофиллина ограничено дозами, в которых препарат не осуществляет своего полного воздействия на фосфодиэстеразу в дыхательных путях [112].

Сказанное делает перспективным поиск препаратов, избирательно влияющих на фосфодиэстеразу IV типа, которая имеется в клетках гладкой мускулатуры и клетках воспаления. Ингибирование данного подтипа фермента приводит к увеличению концентрации внутриклеточного циклического АМФ и последующему расслаблению гладкомышечной ткани, а также к подавлению активации ряда клеток воспаления [113]. Клинические исследования «второй генерации» ингибиторов фосфодиэстеразы 4, таких, как циломиласт, подтвердили их клиническую эффективность. У препарата выявлено значимое бронхорасширяющее действие, которое быстро проявляется после однократного приема внутрь. Напротив, клинические исследования другого селективного ингибитора фосфодиэстеразы 4 - BAY 198004 (5 мг однократно в сутки) не показали улучшения функции дыхания у больных БА по сравнению с плацебо после недельного использования [113].

НОВЫЕ БРОНХОЛИТИКИ

Существующие на сегодняшний день бета₂агонисты длительного действия требуют назначения два раза в сутки. Исследования большинства фармацевтических компаний в отношении новых бронхолитических препаратов направлены на создание новых бронходилататоров длительного действия с высоким профилем безопасности. Дополнительный интерес вызывает возможность использования препарата один раз в день, что может значительно улучшить отношение больного к лечению, обеспечивая стойкий 24часовой бронходилатирующий эффект.

В настоящее время проводятся клинические исследования таких препаратов, как GSK159802 и индакатерол, которые являются селективными бета₂адреностимуляторами, предназначенными для приема один раз в сутки.