Респираторная медицина. Руководство (в 2-х томах) - Чучалин А. Г. (читать хорошую книгу .txt) 📗
path: pictures/0303.png
Рис. 3-3. Степень изменения ПСВ (% от исходного) через 12 нед терапии бронходилатирующими препаратами у 895 больных БА в возрасте от 15 до 85 лет [59].
ФАРМАКОКИНЕТИКА
Основные параметры фармакокинетики и фармакодинамики ингаляционных ГКС приведены в табл. 3-5. Доля легочной депозиции ингаляционных ГКС в значительной степени зависит от средства доставки. Однако в любом случае значительная часть препарата осаждается в орофарингеальной области, проглатывается со слюной или покидает дыхательные пути на выдохе. Часть препарата, попадающая в желудочно-кишечный тракт, не вызывает опасений относительно нежелательных явлений, так как благодаря эффекту первого прохождения через печень пероральная биодоступность современных ингаляционных ГКС весьма низкая. С другой стороны, эти препараты могут поступать в кровь, минуя печень, благодаря абсорбции в дыхательных путях.
Таблица 3-5. Основные параметры фармакокинетики и фармакодинамики ингаляционных ГКС
Параметр
Ингаляционные ГКС
БДП/БМП
будесонид
флутиказон
циклесонид/дес-циклесонид
мометазон
Биодоступность (при приеме внутрь), %
< 1 / 26
11
< 1
< 1/< 1
< 1
Депозиция в легких, %
51 (БДП)
28
16
52 (циклесонид)
14
Активация в ткани легких
Частично
–
–
+
–
Аффинность к рецептору
53 / 1345
935
1800
12 / 1200
1235
Местная ГКСактивность (активность дексаметазона = 1)
600
980
1200
Нет данных
Нет данных
Эстерификация
–
+
–
+
–
Липофильность
++/+++
+
+++
++++/++++
Связь с белками плазмы, %
87 (БДП)
88
90
99
98–99
Период полувыведения, ч
0,5 / 2,7
2,8
7,8
0,36 / 3,4
4,5
Объем распределения, л
20 / 424
183
318
207 / 897
Нет данных
Клиренс, л/ч
15/120
84
69
152/228
53,5
Активные метаболиты имеются только у двух современных ГКС - беклометазона дипропионата (образует три активных метаболита, из которых наибольшее значение имеет беклометазон17монопропионат - БМП) [60] и циклесонида [61].
Метаболизм циклесонида происходит непосредственно в дыхательных путях. За счет гидролиза практически не обладавший ГКСактивностью циклесонид превращается в активный метаболит дес-циклесонид, аффинность которого в 100 раз выше, чем у исходного препарата [61]. Благодаря тому что метаболизм (и, как следствие, активация) циклесонида происходит исключительно в легочной ткани, препарат не вызывает системных нежелательных эффектов [62].
Обратимая эстерификация (образование эфиров) ряда ГКС (будесонид, циклесонид) позволяет накапливать в клетках депо препарата, благодаря чему увеличивается продолжительность их действия.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ РЕАКЦИИ
Риск появления и выраженность нежелательных лекарственных реакций увеличиваются пропорционально дозе ГКС и продолжительности лечения. К числу нежелательных эффектов относят орофарингеальный кандидоз, изменение тембра голоса (дисфония), угнетение гипоталамогипофизарно-надпочечниковой системы, различные проявления синдрома Кушинга, снижение костной плотности у взрослых, развитие катаракты (пожилые) и глаукомы, появление капилляропатий и истончение кожного покрова [63] (табл. 3-6).
Таблица 3-6. Риск нежелательных эффектов ингаляционных ГКС
Нежелательный эффект
Риск
Угнетение гипоталамогипофизарнонадпочечниковой системы
Минимальный при использовании БДП в дозах менее 1500 мкг/сут (у детей менее 400 мкг/сут) или эквивалентных доз других иГКС
Остеопороз
Умеренный, но статистически значимый уже при дозе 500 мкг/сут*
Нарушение углеводного и липидного обмена
Низкий, клинически значимые нарушения отмечаются только при дозах более 1000 мкг/сут*
Истончение кожи
Может отмечаться уже при приеме 400 мкг/сут*
Геморрагическая сыпь
Дисфония
Встречается часто, но обычно не имеет клинического значения
Кандидоз полости рта и глотки
Менее 5%
Задержка роста
Противоречивые данные, трудно отделить влияние ГКС от влияния заболевания
* Дозы приведены в пересчете на БДП.
Дисфония (охриплость голоса) встречается в той или иной степени почти у половины больных, принимающих ингаляционные ГКС в виде дозированного аэрозоля. Причина дисфонии заключается в миопатии мышц гортани. Применение спейсера не уменьшает риска развития этого нежелательного явления, однако после отмены ГКС дисфония исчезает [64]. Другим частым нежелательным эффектом ГКС является развитие системного кандидоза (риск кандидоза имеет дозозависимый характер). Ингаляции через спейсер и полоскание полости рта после ингаляции достоверно снижают риск этой инфекции [65]. Все остальные нежелательные явления при использовании ГКС встречаются значительно реже.
