Респираторная медицина. Руководство (в 2-х томах) - Чучалин А. Г. (читать хорошую книгу .txt) 📗

Адгезия и последующая миграция Эф через эпителиальный барьер приводят к их попаданию в бронхоальвеолярное пространство, где на их функциональную активность влияют медиаторы, продуцируемые эпителиоцитами дыхательной системы: GMCSF, ТАФ, PGE₂ и PGF2a. Накопление Эф в паренхиме легких выявляют чаще в эозинофильной гранулеме при гистиоцитозе Х и хронической эозинофильной пневмонии.

При ИФА основными эффекторными клетками считают Нф, тем не менее у ¹/₃ больных ИФА число Эф в БАС превышает число Нф и четко коррелирует с прогрессированием заболевания.

Деструкция интерстициальной ткани легкого под влиянием Эф опосредована коллагеназой, избирательно разрушающей коллаген I и III типа. Кроме того, Эф повреждают клетки паренхимы легких содержащимися в гранулах белками и кислородными радикалами. Доказана токсичность Эф для фибробластов, мезотелиальных и эпителиальных клеток легких человека. Цитотоксическое действие Эф частично ингибируют антиоксиданты, что подтверждает участие в нем кислородзависимых и кислороднезависимых механизмов.

Эозинофильная пневмония может развиваться при различных системных заболеваниях и сочетается с повышенным числом Эф в периферической крови и в БАС. Эф в БАС у этих больных отличаются повышенной способностью дегранулировать и экспрессируют отдельные маркеры активации: ICAM1, CD11b, HLADR, вызывая прямое повреждение легочной ткани [36].

Эф принимают самое активное участие в патогенезе БА. Гистологически дегранулированные Эф обнаруживают в непосредственной близости от участков повреждения эпителия и вокруг посткапиллярных венул в стенках бронхов. Кроме того, увеличение числа Эф наблюдают в периферической крови, мокроте и БАС больных БА.

БАЗОФИЛЫ, ТУЧНЫЕ КЛЕТКИ

Активация тучных клеток и базофилов играет ключевую роль в патогенезе БА. Связывание IgE, фиксированного на FceRI тучных клеток, с антигеном приводит к дегрануляции последних с высвобождением широкого спектра медиаторов воспаления. Дегрануляцию тучных клеток обнаруживают в слизистой носа и бронхов больных аллергией в ответ на провокацию аллергеном. Позднее присоединяется активация и дегрануляция базофилов и Эф крови с последующим привлечением других воспалительных клеток.

Большое число тучных клеток в ткани обнаруживают у больных интерстициальным фиброзом легких. Обычно клетки располагаются в зонах утолщения альвеол рядом с поврежденными эпителиоцитами. Тучным клеткам приписывают участие в процессах репарации поврежденной легочной ткани, которое проявляется угнетением процессов фиброзирования в очаге воспаления за счет подавления пролиферации фибробластов и продукции коллагена [49].

МОНОНУКЛЕАРЫ: МОНОЦИТЫ, МАКРОФАГИ, ЛИМФОЦИТЫ

СИСТЕМА МОНОНУКЛЕАРНЫХ ФАГОЦИТОВ

Система мононуклеарных фагоцитов объединяет клетки, имеющие общее происхождение, сходную морфологию, цитохимические и функциональные характеристики: монобласты, промоноциты, моноциты (Мн) и тканевые макрофаги (Мф). Мононуклеарные фагоциты играют центральную роль в антибактериальном иммунитете: обеспечивают захват внеклеточных форм бактерий и гибель бактерий внутри клеток. Секретируемые Мф ранние провоспалительные цитокины контролируют первую линию обороны организма от инфекций, обеспечивая рекрутирование и активацию не только Мф, но и других защитных клеток. Участие Мф в эффекторной фазе специфического иммунного ответа проявляется их мобилизацией в очаг иммунного воспаления и активацией с повышением их микробицидности и цитотоксичности под влиянием цитокинов, в частности IFNгамма. Образовавшиеся в красном костном мозгу из промоноцитов Мн мигрируют в периферическую кровь. В норме число продуцируемых Мн составляет 0,62x10⁵ клеток в час. При воспалении продукция Мн резко возрастает, чтобы обеспечить возросшие потребности в фагоцитирующих клетках. В качестве факторов, усиливающих моноцитопоэз, выступают провоспалительные цитокины, продуцирующиеся и секретирующиеся Мф в очаге воспаления. В крови Мн распределяются на пристеночный и циркулирующий пулы, количественные соотношения которых могут меняться при воспалении. Обычное время транзита Мн через кровь составляет не более 48 ч. При воспалении время их транзита через кровь сокращается. Закономерная миграция Мн из кровотока в ткани опосредована экспрессией на Мн и на эндотелиальных клетках специализированных адгезионных молекул. Экспрессия адгезионных молекул на эндотелиальных клетках стимулируется провоспалительными цитокинами: ИЛ1, ИЛ6, IFNгамма, ФНОальфа. Цитокины, хемокины и другие хемоаттрактанты (C5a, ИЛ8, ТАФ, LTB₄) модулируют экспрессию адгезионных молекул на моноцитах. После распластывания Мн по поверхности эндотелиальных клеток начинается их проникновение по межклеточным пространствам соседствующих эндотелиальных клеток, преодоление базальной мембраны и выход в ткани. В тканях они дифференцируются в тканевые Мф. В легких эти клетки заселяют соединительную ткань, лимфатические узлы и лимфоидную ткань бронхов (интерстициальные Мф легкого). Альвеолярные Мф, выстилающие легочные альвеолы, считают важнейшими клетками среди участвующих в поддержании иммунного гомеостаза легких. Особую субпопуляцию составляют плевральные Мф, по своим свойствам близкие к перитонеальным. Обновление альвеолярных и других легочных Мф происходит за счет рекрутирования Мн из крови. В очаге острого воспаления в первые часы Мн и Мф составляют менее 5% инфильтрирующих клеток, однако через 24 - 48 ч от начала воспаления Мф становятся доминирующими клетками инфильтрата, сменяя быстро погибающие Нф. Тканевые Мф - долгоживущие клетки, продолжительность их жизни исчисляется годами. Если не происходит их мобилизации в очаг воспаления, они могут погибать, мигрируя в селезенку или лимфатические узлы. Альвеолярные Мф покидают легкие через воздухоносные пути.

На мембране Мн и Мф экспрессированы различные поверхностные молекулы (табл. 4-5).

Особенностью альвеолярных Мф служит слабая экспрессия рецептора LT14 по сравнению с Мн крови в сочетании с повышенной экспрессией особого мембранного полипептида PAM1. Альвеолярные Мф экспрессируют рецепторы для Fcфрагмента IgG всех трех классов. Что касается рецепторов для фракций комплемента, на альвеолярных макрофагах усилена экспрессия СR4 при ослабленной экспрессии CR3 и CR1. Альвеолярные Мф отличаются от Мн крови сниженной экспрессией адгезионных молекул LFA1 и отсутствием на мембране представителей семейства бета1интегринов (VLA). По уровню экспрессии антигенов HLADR альвеолярные Мф не уступают моноцитам крови.

Мн и Мф, выполняющие в организме функции «мусорщиков», участвуют в удалении не только микроорганизмов, но и апоптотических клеток, отработавших эритроцитов и тромбоцитов, циркулирующих иммунных комплексов. Альвеолярные Мф ответственны за очищение легких от вдыхаемых чужеродных частиц различной природы. Взаимодействие альвеолярных Мф с удаляемыми частицами через соответствующие рецепторы определяет выраженность воспалительного ответа: от минимальной до активного воспаления с повреждением легочной ткани. Максимально выражен воспалительный ответ на захват опсонизированных частиц через FcгаммаR, от которых исходит сильнейший сигнал активации оксидативного стресса, секреции ФНОальфа и хемокинов. Захват неопсонизированных частиц альвеолярными Мф без сопутствующей воспалительной реакции возможен через: интегрины, scavengerreceptors, рецепторы для маннозы (MR), рецепторы для апоптотических клеток.

Таблица 4-5. Поверхностный фенотип моноцитов и макрофагов

Поверхностные молекулы

Функции

MHC I и II классов

Антигены гистосовместимости

Tollподобные рецепторы (TLR)

Поверхностные молекулы для прикрепления микроорганизмов