Вообще ЧУМА! (История болезней от лихорадки до Паркинсона) - Паевский Алексей (книги читать бесплатно без регистрации полные .TXT) 📗
До середины XX века вариантов лечения болезни Паркинсона особо не было, да и теория Третьякова до появления обширных знаний о нейрохимии терапевтического развития не получила. Напомним, что в своей монографии Джеймс Паркинсон, описывая симптомы, указал: «Чувства и интеллект остаются сохранными».
Сейчас мы уже знаем, что это не так. Деменция (слабоумие) развивается на поздних стадиях и значительно затрудняет лечение пациентов. Мы уже коснулись этого, рассказав о деменции с тельцами Леви. То, что слабоумие не описано в «Эссе о дрожательном параличе» Джеймса Паркинсона, легко объясняется тем, что в начале XIX века пациенты с болезнью Паркинсона практически не имели такой продолжительности жизни, как сейчас, и не доживали до развития деменции.
Главную роль в патогенезе болезни Паркинсона играет недостаток нейромедиатора дофамина (если вы встречаете вещество «допамин» — не пугайтесь, это то же самое). Роль дофамина в центральной нервной системе очень многогранна, одна из его основных функций — передача сигналов в черной субстанции и стриатуме. Стриатум, по-видимому, играет ключевую роль в поддержании общей двигательной активности тела, а также в точной координации движений. В то же время его работа контролируется черной субстанцией среднего мозга. Массовая гибель производящих дофамин нейронов черной субстанции (а точнее, ее компактного вещества, более известного нейробиологам как pars compacta) как раз и приводит к болезни Паркинсона.
О роли дофаминовой недостаточности в развитии болезни говорил еще шведский ученый Арвид Карлссон в 1959 году. Спустя 40 лет это открытие принесло ему Нобелевскую премию по физиологии или медицине 2000-го года.
Сегодня известно, что биохимическим предшественником дофамина и всех медиаторов группы катехоламинов в организме выступает аминокислота тирозин. Фермент тирозингидроксилаза через «навешивание» гидроксогруппы (ОН) превращает тирозин в леводопу (L-DOPA). В свою очередь, фермент L-DOPA-декарбоксилаза превращает леводопу в дофамин, который, в свою очередь, становится предшественником норадреналина и адреналина.
Сам по себе дофамин не способен проходить через гематоэнцефалический барьер — мощную линию обороны и контроля, мешающую поступлению в мозг всего того, что «плавает» в нашей крови. А вот леводопа проходит его отлично. Это и определило ее яркую фармакологическую судьбу.
Леводопа — сокращение от L-3,4-дигидроксифенилаланина (L-3,4-dihydroxyphenylalanine, L-dopa). Буква L в названии указывает на то, что мы имеем дело с левовращающим оптическим изомером молекулы.
Если вы давненько не сталкивались с органической химией, то фраза «левовращающий изомер» легко может вас смутить. Но на самом деле тут все просто: большинство органических молекул имеют так называемый ассиметричный атом углерода — углерод, связанный с четырьмя разными заместителями. Четыре его соседа могут соединяться с ним двумя разными способами, которые дадут два разных вещества. Эти вещества имеют один и тот же состав, а по строению представляют собой зеркальное отражение друг друга, как левая и правая руки. Самое интересное, что в чистом виде растворы таких веществ вызывают вращение плоскости поляризации проходящего через них света в разные стороны. Поэтому их и называют левыми и правыми оптическими изомерами: L- и D-изомерами, от латинского laevus — левый и dexter — правый (прямо как герой известного сериала Dexter).
L- и D-изомеры чаще всего обладают несколько разными биохимическими и фармакологическими свойствами, что не удивительно, ведь в состав живых организмов как правило входит лишь один из двух изомеров каждого вещества.
Впервые леводопу синтезировал химик Казимир Функ в 1911 году (тот самый Функ, который выделил и синтезировал первые витамины и придумал само слово «витамин»). Два года спустя биохимику Магнусу Гугенхайму, работавшему в швейцарской лаборатории фирмы Рош, удалось выделить это вещество из садовых бобов Vicia faba (помните аюрведическую медицину?). Сам дофамин синтезировали еще раньше — в 1910 году, но за следующие 30 лет ни он, ни леводопа не привлекали к себе большого внимания. Неудивительно, ведь функция этих важнейших веществ в организме человека оставалась неизвестной.
Но все резко изменилось в 1938 году, когда Петер Хольтц с соавторами открыл фермент декарбоксилазу ароматических L-аминокислот, которую позже так же назовут L-DOPA-декарбоксилазой. Эта и дальнейшие работы группы Хольтца позволили понять схему синтеза медиаторов-катехоламинов, что поставило леводопу и дофамин в ряд важнейших метаболитов мозга. Однако, еще ничто не говорило о роли самого дофамина, как медиатора.
Следующая важная веха в нейрофизиологии была пройдена в 1956–1957 годах, когда уже упомянутый нами Арвид Карлссон провел серию экспериментов, которые навсегда вписали его имя в историю.
В его экспериментах подопытные кролики вводились в состояние двигательного ступора сильнейшим транквилизатором — растительным алкалоидом резерпином. Внутривенное же введение леводопы приводило к тому, что опустившие уши и бесчувственно лежащие на полу клетки животные практически мгновенно вскакивали на ноги. Одновременно действие леводопы усиливалось блокаторами моноаминоксидазы — фермента, окисляющего дофамин.
Наконец, в начале 60-х австрийский нейрофармаколог Олег Харникевич обнаружил резкое снижение дофамина в стриатуме пациентов, страдающих болезнью Паркинсона. После этого факты выстроились в логичную схему: дофамин необходим для поддержания двигательной активности организма, а леводопа — его прямой биохимический предшественник.
Подгоняемый желанием проверить эту теорию, Харникевич обратился к венскому невропатологу Вальтеру Биркмайеру, предложив ему 2 грамма леводопы для клинических опытов. Внутривенное введение леводопы приводило к быстрому, хотя и лишь временному улучшению состояния пациентов с болезнью Паркинсона. Эти первые опыты открыли новую эру в истории лечения нейродегенеративных заболеваний, сделав леводопу настоящим золотым стандартом в терапии болезни Паркинсона. Те надежды (и разочарования), которые вызвала леводопа в медицинском мире, были очень хорошо показаны в автобиографической книге Оливера Сакса, который лечил с ее помощью похожее заболевание — летаргический энцефалит. Вы могли видеть ее экранизацию, которая называется «Пробуждения» с великолепным Робертом де Ниро в главной роли.
Попадая в кровь, леводопа лишь частично всасывается в мозг, а оставшаяся часть метаболизируется до дофамина в периферической нервной системе, вызывая такие эффекты, как потерю аппетита, тошноту и увеличение артериального давления. Для того, чтобы их предотвратить, леводопу в препаратах совмещают с карбидопой — блокатором L-DOPA-декарбоксилазы. Эта мера снижает расщепление леводопы до дофамина в периферической нервной системе, а значит — увеличивает количество препарата, которое успевает дойти до головного мозга.
Кроме леводопы, которая в сочетании с карбидопой по-прежнему остается единственным эффективным препаратом для лечения заболевания, есть и еще одна надежда. Этому виду лечения в прошлом году исполнилось 30 лет, оно эффективно, оно позволяет ослабить самые жестокие двигательные симптомы, но… Никто до сих пор до конца не понимает, как оно работает. Этот метод называется: глубокая стимуляция мозга или DBS.
В DBS длинные и тонкие, толщиной в миллиметр электроды вживляют в мозг, подводя их к цели размером меньше кукурузного зерна, расположение которой тщательно выверено по данным томографии. Электроды обеспечивают мягкую электрическую стимуляцию субталамического ядра, что может привести к облегчению двигательных симптомов болезни Паркинсона. Около 10 000 страдающих этой болезнью человек в год по всему миру переносят DBS-операции. И уже накопилась статистика о более чем 140 000 человек с подобными имплантами. И тем не менее, пока что очень мало известно о том, как именно DBS восстанавливает нормальное функционирование моторных сетей головного мозга. Впервые такая операция прошла в 1987 году в Гренобле — и этот пациент до сих пор жив. Неудивительно, что сами врачи называют этот метод средним между наукой, искусством и шаманством.
