Респираторная медицина. Руководство (в 2-х томах) - Чучалин А. Г. (читать хорошую книгу .txt) 📗

На модели повреждения легких при воспалении после депозиции ИК было показано, что природным регулятором воспаления служит цитокин ИЛ10, способный уменьшать продукцию ФНОальфа, экспрессию адгезивных молекул и привлечение Нф в очаг, что уменьшает степень выраженности повреждения легких. Продукция ИЛ10 в легких генетически опосредованная и усиливается в первые часы развития иммунокомплексного воспаления. Исход иммунокомплексного воспаления в легких зависит от баланса про- и противовоспалительных цитокинов.

КЛЕТОЧНО-ОПОСРЕДОВАННОЕ ИММУННОЕ ВОСПАЛЕНИЕ

Иммунное воспаление представляет собой эффекторную фазу специфического клеточного иммунного ответа и включает следующие события: активацию цитокинами сосудистого эндотелия, привлечение Мн и Лф из кровяного русла и тканей в очаг воспаления, активацию цитокинами функций Мф, элиминацию причинного антигена путем очищения очага воспаления от возбудителей и/или повреждение тканей секретируемыми продуктами активированных Мф и Лф.

Различают острую и хроническую фазы воспаления. Острая фаза по своим проявлениям сходна с ранним воспалительным ответом, но отличается тем, что Мф исходно активируются не микробными продуктами, а IFNгамма и другими цитокинами. Продукты активированных ТЛф стимулируют продукцию Мн и их выход из кровяного русла. В результате на месте очага иммунного воспаления формируется мононуклеарный инфильтрат. В динамике воспалительного ответа в течение первых 2 - 3 сут Мф усиленно продуцируют ИЛ12. Затем продукция ИЛ12 может поддерживаться и усиливаться в случае преобладания ответа Th1 или снижается в случае преобладания ответа Th2. Различные патогенные агенты и их антигенные компоненты могут избирательно стимулировать ту или иную форму иммунного ответа с соответствующим балансом цитокинов.

В фазе хронического воспаления те же провоспалительные цитокины стимулируют пролиферацию фибробластов и синтез коллагена непосредственно и через индукцию каскада других цитокинов, которые, кроме того, усиливают ангиогенез. Сочетанный эффект цитокинов и ростовых факторов при длительной, неконтролируемой активации Мф в очаге хронического иммунного воспаления ведет к замещению тканей легких фиброзной тканью. Фиброз, как правило, сопутствует хроническому иммунному воспалению, пришедшему на смену неэффективному острому воспалению, которое не привело к элиминации причинного антигена. В очаге иммунного воспаления активированные Мф постепенно претерпевают ряд изменений: увеличиваются в размерах, преобразуются в эпителиоидные клетки или сливаются, образуя гигантские многоядерные клетки. Такие активированные видоизмененные Мф собираются в конгломераты вокруг антигенсодержащих частиц или клеток. Образуется гранулема - характерный ответ в виде хронической формы иммунного воспаления на длительно персистирующую в ткани микробную инфекцию, например, при туберкулезе или микозах. Исходом гранулемы может быть деструкция ткани вплоть до некроза с последующим фиброзом.

Например, проникший через респираторный тракт Cryptococcus neoformans в случае недостаточно эффективного раннего воспалительного ответа не удаляется из ткани легкого и вызывает персистирующую хроническую инфекцию. В этих случаях дальнейшую защитную роль берет на себя специфический клеточноопосредованный иммунный ответ, эффективность которого во многом зависит от вирулентности возбудителя. Высоковирулентные штаммы гриба вырабатывают меланин, который служит ловушкой для свободных радикалов и тем самым защищает возбудителя от микоцидного действия O₂^- и NO. Дефектность клеточного иммунного ответа на штаммы гриба, продуцирующие меланин, проявляется низким содержанием в легких CD4⁺Тклеток, минимальным рекрутированием воспалительных клеток, сниженной активацией Мф, ослабленным очищением легких, диссеминацией гриба.

В генезе гранулемы, индуцированной туберкулезным антигеном в ткани легкого, ведущую роль играют IFNгамма и ФНОальфа. Эти два цитокина обеспечивают максимальную выраженность местного воспаления за счет усиления экспрессии адгезионных молекул и хемокинов, необходимых для рекрутирования Мн и Мф в очаг воспаления. IFNгамма активирует функции Мф и способствует дифференцировке Th1 в регионарных лимфатических узлах, а также может усиливать адгезию Лф к эндотелию. Активированные Мф продуцируют не только про-, но и противовоспалительные цитокины, в том числе ИЛ10. Этот цитокин может ингибировать генерацию Тh1 в регионарных лимфатических узлах, их активность, препятствовать формированию гранулемы и тем самым способствовать диссеминации инфекции [48].

Результатом иммунного воспаления в респираторном тракте может быть развитие экссудативного воспаления и аккумуляция лейкоцитов в просвете дыхательных путей. Сначала белки плазмы выходят из мелких сосудов через эндотелий в интерстициальную ткань. В подслизистом слое трахеи и бронхов микрососуды образуют густую сеть, которая проявляет очень высокую чувствительность к действию провоспалительных медиаторов. Жидкость, поступившая из сосудов, преодолевает слой эпителия и поступает в просвет дыхательных путей, откуда она может удаляться за счет мукоцилиарного клиренса. Эффекторная фаза легочной реакции иммунного воспаления, как правило, достигает максимума через 24 ч после повторного контакта с антигеном и проявляется накоплением жидкости, Гр и Мн, вышедших из просветов сосудов в просвет дыхательных путей.

При саркоидозе обнаружено отложение в гранулемах фибрина и цитокина ИЛ1бета. Это позволило высказать предположение, что в очаге хронического воспаления, где условия способствуют коагуляции и аккумуляции фибрина, взаимодействие между мононуклеарами и фибриновым матриксом ведет к продукции ИЛ1бета, поддерживающего воспаление.

type: dkli00064

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

При всех описанных вариантах воспаления в легких в качестве основных эффекторных клеток выступают лейкоциты: гранулоциты и мононуклеары крови. Для реализации своих защитных и повреждающих функций эти клетки покидают кровяное русло, взаимодействуя с эндотелиальными клетками сосудов. Дальнейшее продвижение клеток к очагу воспаления обусловливает их взаимодействие с фибробластами, продуцирующими компоненты внеклеточного матрикса. Все процессы созревания воспалительных клеток, их функциональная активность и взаимодействие регулируются медиаторами воспаления. Обращает на себя внимание оснащенность всех воспалительных клеток механизмами, одинаково пригодными для уничтожения патогенных агентов и для повреждения собственных клеток респираторного тракта. При участии тех же клеток развиваются процессы регенерации тканей. Исходом может стать разрешение воспаления с восстановлением гомеостаза или преобладание процессов фиброзирования легочной ткани с утратой жизненно важных функций. Сравнительный анализ событий при разных вариантах течения и разных исходах воспаления обнаружил решающую роль баланса медиаторов воспаления (цитокинов, липидных медиаторов, белков системы комплемента). В норме баланс медиаторов обеспечивает гомеостаз и постоянную защиту респираторного тракта от действия патогенных агентов. Дисбаланс медиаторов приводит либо к резкому ослаблению защиты, либо к преобладанию процессов повреждения с последующим фиброзированием легочной ткани. Этим определяется перспективность новых методов цитокиновой и антицитокиновой терапии [47]. Оправдан дальнейший поиск препаратов, оказывающих целенаправленное нормализующее действие на баланс медиаторов для применения в комплексной терапии воспалительных заболеваний респираторного тракта.

9

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Addison C.L., Daniel T.O., Burdick M.D. et al. The CXC chemokine receptor 2, CXCR2, is the putative receptor for ELR⁺ CXC chemokine-induced angiogenic activity//J. Immunol. - 2000. - V.165. - P.5269 - 5277.

2. Allen J.T., Spiteri M.A. Growth factors in idiopathic pulmonary fibrosis//Respir. Res. - 2001. - V.3. - P.13.