Респираторная медицина. Руководство (в 2-х томах) - Чучалин А. Г. (читать хорошую книгу .txt) 📗

path: pictures/0449.png

Рис. 4-49. Макрофаг, заполненный ВК в составе БАЛ курящего человека. ВК - «включения курильщика». Ув. 22 000.

type: dkli00078

ИНТЕРСТИЦИАЛЬНЫЕ МАКРОФАГИ

По данным разных авторов [2, 29, 30], в интерстициальном компартменте легких локализуется 10 - 40% МФ, которые могут быть отнесены к МЛ. Всестороннее изучение биологических и функциональных характеристик этой субпопуляции ограничено методическими трудностями выделения и очищения от примеси других макрофагальных элементов, особенно АМ. Методы ферментативного ресуспензирования паренхимы легких не получили широкого применения изза инвазивного влияния на метаболизм и рецепторное поле ИМ. Поэтому до сих пор в исследовании этой субпопуляции преобладают морфологические и иммуноморфологические методы.

При ультраструктурном анализе ИМ обращает внимание отсутствие крупных фагосомных вакуолей и фаголизосом, что одинаково характерно для лабораторных животных и человека. Элементы комплекса Гольджи выражены не во всех клетках и обычно представлены небольшим числом мелких везикул (рис. 4-50). Число лизосомоподобных гранул и митохондрий варьирует у разных клеток этого типа, но в целом оно заметно меньше, чем у АМ. Интерстициальные макрофаги (ИМ) отличаются низким содержанием фосфолипаз, хотя сохраняют некоторую активность кислой фосфатазы, неспецифической эстеразы и других гидролаз [31]. Выработка свободных радикалов кислорода у них незначительна [32]. Наибольшего развития в цитоплазме ИМ достигают белоксинтезирующие органеллы - канальцы гранулярной цитоплазматической сети и полирибосомы, которые распределены по всей клетке (см. рис. 4-50). В эктоплазме определяются варьирующие по числу и размеру гладкие и окаймленные везикулы со светлым содержимым, что указывает на определенную секреторную активность клеток, которая может быть связана с продукцией цитокинов, регулирующих фибриллогенез стромы. Известно, что любое повреждение респираторного эпителия приводит к значительному повышению уровня различных профиброгенных факторов, особенно фактора трансформации роста (ФТР), тромбоцитарного фактора роста (ТФР), инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР1), и заметному утолщению интерстиция за счет активации синтеза фибриллярных белков фибробластами [33, 34]. Известна корреляция повышенного содержания ИФР1 в ИМ с давностью развития идиопатического фиброзирующего альвеолита [35]. Интерстициальные макрофаги продуцируют не только ростовые факторы, но и вещества, блокирующие их синтез - простагландины группы Е (ПГЕ). Недостаточная выработка последних приводит к массивному фиброзу легочной паренхимы, как это наблюдается при силикозе, асбестозе и других профессиональных заболеваниях органов дыхания [11].

path: pictures/0450.png

Рис. 4-50. Интерстициальный макрофаг с умеренно развитыми профилями КГ и гЦСТ, небольшим числом ЛГ и М. КГ - комплекс Гольджи, гЦСТ - гранулярная цитоплазматическая сеть, ЛГ - лизосомальные гранулы, М - митохондрия. Ув. 19 000.

В работах последнего десятилетия обсуждается возможность развития у ИМ самостоятельной антигенпрезентирующей способности, связанной с экспрессией на их поверхности комплекса белков гистосовместимости класса 2 и CD54 [36]. Показана возможность прямого взаимодействия макрофагов интерстициального компартмента с ДК [37].

type: dkli00079

ДЕНДРИТНЫЕ КЛЕТКИ

Дендритные клетки располагаются на всем протяжении респираторного тракта, в альвеолярном интерстиции, в перибронхиальной и периваскулярной соединительной ткани, а также в бронхоассоциированной лимфоидной ткани и медиа-стинальных лимфатических узлах [38, 39]. Они довольно подвижны и могут мигрировать в межклеточном веществе соединительной ткани. Наибольшее число ДК локализуется в верхних отделах дыхательных путей; с уменьшением калибра бронхов число этих клеток уменьшается [40]. Наиболее дифференцированные формы - клетки Лангерганса располагаются среди эпителиоцитов, где они формируют развитую сеть, контролирующую поступление антигенного материала с воздухом [41]. Взаимодействие этих клеток с микроорганизмами происходит за счет TLRрецепторов. Доказано, что активация in vitro различных рецепторов этого класса (TLR2, TLR4, TL9) ускоряет антигенпрезентирующую способность ДК, связанную с экспрессией белков главного комплекса гистосовместимости класса 2 [42, 43]. Эти молекулы обеспечивают транспортировку на клеточную поверхность переработанных до простых пептидов иммуногенных фрагментов микробов (Iaбелки), где они представляются Тклеточному рецептору на СD+Тлимфоцитах. Кроме того, ДК выделяют цитокины, которые определяют Тхелперный ответ. В присутствии ИЛ12 и ИЛ18 доминирует ответ Т₁хелперов, а в присутствии ИЛ4 и ИЛ13 - Т₂хелперов [28]. Среди лимфоцитарных цитокинов, активирующих функции МЛ, важное значение имеют гамма-интерферон (ИФНгамма), КСФМ, фактор некроза опухолей (ФНО), ИЛ4, ИЛ13, а среди ингибирующих - ИЛ10 [44].

У человека Iа-подобные белковые структуры выявляются на поверхности ДК разной степени зрелости с помощью антиHLADRантител. Содержание DRпозитивных макрофагов в БАЛ здоровых добровольцев отличается большой индивидуальной вариабельностью [45]. Клетки Лангерганса в нормальном легком составляют не более 1%, но могут накапливаться в респираторном тракте и материале БАЛ при некоторых нарушениях иммунного ответа, в частности при гистиоцитозеХ [6, 46]. Эти клетки не проявляют заметной поглотительной активности, что отражается на их структурной организации и затрудняет достоверную идентификацию при световой микроскопии. При электронно-микроскопическом исследовании на поверхности клеток Лангерганса видны специализированные образования плазмолеммы - Хтельца (рис. 4-51). Профили этих структур, кроме того, выявляются в эктоплазме в виде характерных мембранных образований палочковидной и ракеткообразной формы. Здесь же располагаются везикулы и вакуоли со светлым содержимым. Обращает внимание небольшое число лизосомоподобных включений и практически полное отсутствие вторичных лизосом и фагосом.

path: pictures/0451.png

Рис. 4-51. Клетка Лангерганса в материале БАЛ при гистиоцитозеХ: а - общий вид, в эктоплазме располагаются ВЗ и Хт. Ув. 20 900; б - инвагинация плазмолеммы с формированием Хт. ВЗ - везикулы, Хт - Хтельце. Ув. 52 000.

type: dkli00080

РОЛЬ МОНОНУКЛЕАРНЫХ ФАГОЦИТОВ В РАЗВИТИИ ЗАЩИТНОЙ ГРАНУЛЕМАТОЗНОЙ РЕАКЦИИ ЛЕГКИХ

Со времен И.И. Мечникова защитную функцию гранулематозного воспаления связывают преимущественно с МФ. Основной стимул, вызывающий приток моноцитов в очаг, исходит от самих МЛ, в цитоплазме которых персистируют сохраняющие жизнеспособность микроорганизмы. Типичным примером хронического инфекционного воспаления является гранулематозная реакция легких, вызванная M . tuberculosis. Установлено, что палочковидные формы этого возбудителя могут долго паразитировать в цитоплазме АМ, где они сохраняют способность к формированию колоний (рис. 4-52).

path: pictures/0452.png

Рис. 4-52. Скопления палочковидных форм МБТ в цитоплазме АМ мыши, зараженной M. tuberculosis. МБТ - микобактерии туберкулеза, НЛ - нейтральные липиды. Ув. 34 000.

Низкая биоцидность макрофагов, расположенных на поверхности респираторного эпителия, и высокая устойчивость клеточных стенок возбудителя к ферментативному расщеплению - причина внутриклеточного паразитирования не только микобактерий туберкулеза, но также Leishmania, Legionella, Pseudomonas [2, 11]. Патогенетически важно, что часть АМ с незавершенным фагоцитозом попадает в богатый сосудами интерстиций, где становится центром привлечения лимфоцитов и моноцитов. Направленное продвижение мононуклеаров в зону гранулемы связано с формированием градиента концентрации хемотоксинов, которые выделяют пораженные возбудителем резидентные макрофаги [47]. К ним относятся такие медиаторы воспаления, как ФНО, IL1, ФАТ (фактор активации тромбоцитов), макрофагальный хемокин (MDC - от англ. macrophage derived chemokine), лейкотриены [28, 44]. Одновременно сигнал к формированию гранулемы поступает от сенсибилизированных Тлимфоцитов - эффекторов гиперчувствительности замедленного типа. Среди цитокинов, которые они вырабатывают, важное значение для гранулемогенеза имеют фактор торможения миграции моноцитов и IL2. Они ускоряют приток и закрепляют моноциты в очаге инфекции, регулируют их трансформацию в клетки с разной функциональной направленностью. Фагоцитирующие мононуклеары экссудата обладают большим, чем у резидентных макрофагов, микробицидным потенциалом, так как продуцируют активные формы кислорода. С помощью фермента оксидазы фагоцитов (phox) происходит восстановление молекулярного кислорода и окисление никотинамид-динуклеотид-фосфата, в ходе которого образуется супероксидный анион-радикал [48]. С помощью супероксиддисмутазы он может превращаться в более сильный микробицидный фактор - пероксид водорода. Обсуждается возможность продукции активированными МЛ оксида азота, ингибирующего бактериальные рибонуклеотидредуктазы [49]. Вместе с тем в МФ эти процессы выражены в значительно меньшей степени, чем в полиморфноядерных лейкоцитах [2]. Привлечение последних в очаг воспаления приводит к некрозу мононуклеарной гранулемы.