Инфекционные болезни - Шувалова Евгения Петровна (читаем книги онлайн бесплатно полностью .txt) 📗
Рецепторы независимо от их биохимического строения имеют общую структурную характеристику. Они состоят из 3 участков: первый расположен вне клетки; второй – внутримембранно и третий погружен в цитоплазму.
Рецептором для ВИЧ является дифференцировочный антиген СD4 (СD – аббревиатура от Cell Differention), по своему строению имеющий гомологии с определенными участками иммуноглобулинов. Аналогичные гомологии имеет и белок вируса gр120, что определяет тропность ВИЧ. Расположенный на мембране иммунокомпетентных клеток Т-хелперов рецептор СD4 выполняет функцию распознавания (в комплексе с белками НLА II класса) антигенов. Фиксация вируса через gр120 ВИЧ-1 (или gр105 в случае инфицирования ВИЧ-2) с мембранным рецептором СD4 клетки хозяина блокирует основную функцию этих иммунокомпетентных клеток – восприятие сигналов от антигенпрезентирующих клеток. Последующая за рецепцией репликация вируса ведет к гибели этих иммунокомпетентных клеток, выпадению функции, ими выполняемой, что и определяет развитие иммунодефицита.
Т-лимфоциты с хелперным фенотипом – это не единственные клетки со встроенным в мембрану антигеном СD4. Не менее 40 % моноцитов периферической крови и некоторые клетки, представляющие антиген в лимфатических узлах, коже и других органах, а также примерно 5 % всех В-клеток организма несут СD4 и могут быть инфицированы HIV.
В последние годы все большее внимание привлекают корецепторы и особенно к хемокинам (хемокины – полипептиды, вызывающие движение клеток в определенном направлении). У человека выделено около 40 подобных белков, некоторые из них используются вирусом иммунодефицита в качестве корецептора, с помощью которого вирус проникает внутрь клетки. Особый интерес представляет рецептор ССR5, расположенный на активированных моноцитах.
В 1996 г. было установлено, что люди, не имеющие рецептора ССR5 на моноцитах, могут быть невосприимчивыми к ВИЧ-инфекции, так как именно этот рецептор совместно с СD4 определяет способность ВИЧ прикрепляться к клеткам человека, а затем проникать в них с последующим разрушением клеток и развитием синдрома иммунодефицита. Многочисленными наблюдениями было показано, что длительно контактирующие с ВИЧ-инфицированными и при этом не заражающиеся люди имеют мутации в гене, кодирующем рецептор ССR5, поэтому мононуклеары у них оказались высокорезистентными к ВИЧ.
Проникнув в СD4+ –клетки, ВИЧ начинает репликацию; при этом чем активнее СD4+ –клетки, тем выше процесс репродукции вируса. Следовательно, все регуляторы, активирующие СD4+ –клетки, обеспечивают увеличение репликации вируса. К таким регуляторам относятся фактор некроза опухолей (ФНО), фактор, стимулирующий колонии гранулоцитов/макрофагов, ИЛ-6.
К негативным регуляторам, тормозящим репликацию вируса, относятся ИФ, трансформирующий фактор роста. Так, установлено, что ФНО-? активирует транскрипцию провирусной ДНК ВИЧ-1 в хронически инфицированных Т-клетках и макрофагах. Моноциты продуцируют ФНО-? и не только индуцируют экспрессию ВИЧ-инфицированными клетками, но и стимулируют активацию латентного провируса ВИЧ. Синхронно с ФНО-? действуют ИЛ-6 и фактор, стимулирующий колонии гранулоцитов/макрофагов.
Выделено два типа СD4+ –клеток: Т-хелперы 1 и Т-хелперы 2. Т-хелперы 1 продуцируют цитокины, стимулирующие клеточный иммунитет, а Т-хелперы 2 – цитокины, усиливающие антителогенез. Соотношение Т-хелперы 1 и Т-хелперы 2 взвешенно и конкурентно, суперэкспрессия цитокинов одного типа клеток приводит к супрессии другого. У больных ВИЧ-инфекцией отмечается угнетение Т-хелперов 1, что обусловливает вирусную патологию и онкогенез.
Жизненный цикл ВИЧ после проникновения в организм носит последовательный характер: связывание вириона с поверхностью клетки, слияние мембран вириона и клетки, проникновение вируса внутрь клетки, высвобождение нуклеотида и геномной РНК вируса, интеграция генома вируса в геном инфицированной клетки, латентная фаза, фаза активации транскрипции с ДНК провируса и последующая транскрипция белков вируса, наработка всех компонентов вируса с формированием новых вирионов и их высвобождением из клетки, влекущим за собой гибель клетки-мишени. В патологический процесс вовлекаются в первую очередь и в большей степени СD4+ –лимфоциты, моноциты крови, макрофаги тканей, дендритные клетки крови, лимфатических узлов, селезенки, кожи, альвеолярных и интерстициальных макрофагов легких, микроглия и другие клетки нервной системы, имеющие СD4-рецепторы. Отмечается поражение В– и O-лимфоцитов, ретикулярных клеток, эпителиальных клеток кишечника, клеток Лангерганса, причем последние инфицируются даже легче, чем СD4-лимфоциты. Именно клеткам Лангерганса придается большое значение в распространении ВИЧ по организму, так как вирус в них сохраняется длительное время, иногда годы.
Если на СD4-лимфоциты вирус оказывает цитопатическое действие с лизисом клетки или слиянием в синцитий, то в моноцитах/макрофагах ВИЧ реплицируется с умеренной интенсивностью; вирионы оформляются в округлые частицы еще в цитоплазме клетки и при выходе из нее не оказывают цитонекротического действия. Тем не менее моноциты/макрофаги претерпевают значительные ультраструктурные изменения.
При инфекционном процессе, когда возбудитель находится в геноме клетки в виде ДНК-провируса, его можно обнаружить лишь такими методами, как полимеразная цепная реакция (ПЦР), гибридизация нуклеиновых кислот со специфическими зондами.
Выявлен ряд факторов, активирующих экспрессию генов ВИЧ. К ним относятся факторы, активирующие Т-лимфоциты: специфические антигены (например, вирусы группы Herpes), неспецифические антигены (например, митогены типа фитогемагглютинина), цитокины (ФНО, некоторые интерлейкины, гамма-интерферон), бактериальные иммуномодуляторы (монофосфат липида из сальмонелл). К активаторам экспрессии ВИЧ относятся глюкокортикостероидные гормоны, в частности дексаметазон и гидрокортизон, ультрафиолетовое облучение, перекись водорода, свободные кислородные радикалы. Активирует инфекционный процесс и беременность.
