Патофизиология. Том 2 - Новицкий В. В. (книги онлайн бесплатно серия TXT) 📗
гиперили гипофункцией соответствующей железы.
Очевидно, все выделившиеся из желез гормоны связываются в крови с определенными
белками и циркулируют в двух формах - связанной и свободной. Из этих двух форм
связанный гормон биологически неактивен. Активностью обладает только свободная
форма гормона, которая и оказывает физиологическое действие в клетках-мишенях.
Известно связывание белками тироксина, инсулина, гормона роста, стероидных гормонов.
Так, например, в физиологических условиях в плазме крови кортизол и кортикостерон
связаны белками более чем на 90%, и лишь незначительное количество этих
кортикостероидов находится в свободном состоянии.
Общее количество циркулирующего тироксина в организме составляет: связанного - 1,0
мг; свободного - 0,001 мг при концентрации последнего в сыворотке крови 0,1 мкг/л.
Таким образом, концентрация свободной формы гормона очень незначительна по
отношению к связанной.
Механизм действия гормонов на уровне клеток-мишеней различен и сложен. В
соответствии с современными представлениями
все гормоны по механизму их действия на клетки-мишени можно разделить на две
группы. Одна группа гормонов управляет различными обменными процессами в клетке с
ее поверхности, как бы на расстоянии, поэтому данную группу можно назвать гормонами
«дистантного» (непрямого) действия. Сюда входят белковые и пептидные гормоны, факторы
роста, катехоламины, а также ряд других лигандов. Эти гормоны связываются на поверхности
клетки-мишени с соответствующим рецептором, что включает ряд биохимических процессов, приводящих к образованию вторичных посредников. Обычно это выражается в активации
ферментовэффекторов (аденилатциклаза, гуанилатциклаза, фосфолипаза С) и накоплении цАМФ, цГМФ или диацилглицерола и инозинтрифосфата. Вторичные посредники, в свою очередь, запускают последующую цепь процессов, важнейшими звеньями которых являются активация
протеинкиназ и фосфорилирование белковых субстратов. По такому механизму, в частности, катехоламины регулируют интенсивность гликогенолиза. Специфичность ответа клетки на тот или
иной гормон определяется специфичностью рецептора, который связывается только со своим
гормоном, а также природой специфических для клетки протеинкиназ и белковых субстратов.
Другая группа гормонов проникает в клетку, где оказывает свое действие. Эту группу
можно обозначить как группу гормонов «непосредственного» (прямого) действия.
Сюда входят андрогены, эстрогены, прогестины, кортикостероиды. Главным в действии
стероидных гормонов является активация или торможение того или иного гена, что
сопровождается усилением или угнетением образования соответствующего фермента.
Однако ряд эффектов осуществляется другими путями, не связанными с влиянием на
активность генов.
В механизме доставки стероида к генетическому локусу можно выделить три звена.
Первое звено - связывание поступившего в клетку гормона с белком, находящимся в
цитоплазме и выполняющим роль специфического рецептора для данного гормона.
Второе звено - модификация комплекса «стероид + рецепторный белок». Эта
модификация дает возможность осуществления третьего звена - проникновения стероида
в комплексе с рецепторами в ядро клетки и избирательного соединения со специфическим
участком хроматина.
Общий механизм влияния гормонов «непосредственного» действия можно
проиллюстрировать на примере глюкокортикоидов
Рис. 20-6.
Молекулярные механизмы действия глюкокортикостероидов (Г): ГР -
глюкокортикоидный рецептор; БТШ - белок теплового шока; Ко-акт. - коактиваторы; ПОЛ - полимераза; ГОЭ - гормонотвечающий элемент
(рис. 20-6). Гормон свободно проникает в клетку и связывается со специфическими рецепторными
белками цитоплазмы - глюкокортикоидными рецепторами (ГР). Очевидно, связывается
неметаболизированный гормон, поскольку из стероидно-белкового комплекса удается выделить
глюкокортикоид как таковой. Об этом свидетельствует и тот факт, что метаболиты кортизола не
вызывают эффектов кортизола и конкурентно не угнетают его действия. Рецепторные белки
обладают высоким сродством к стероиду, выраженной специфичностью и малой емкостью.
Поэтому данный вид связывания называют специфическим. В зависимости от вида клеток
количество рецепторов колеблется от 3000 до 5000 на одну клетку. Сравнение различных тканей
одного вида животных показало, что связывание глюкокортикоида различно в разных тканях. Так, растворимая фракция клеток тимуса связывала в 3 раза больше триамсинолона, чем такие же
фракции из коры головного мозга и тестикул.
Глюкокортикоидные рецепторы относятся к суперсемейству стероид/ядерных
регуляторных протеинов, которые функционируют как лигандактивируемые факторы
транскрипции. В цитоплаз-
ме ГР в несвязанном с гормоном состоянии представляют собой гетерогенные комплексы, состоящие из собственно рецептора и связанных с ним по крайней мере четырех белков
теплового шока (БТШ). Роль последних заключается в поддержании конформации ГР в
состоянии, подходящем для связывания гормона и предупреждения транслокации
несвязанного с гормоном ГР в ядро. После связывания ГР с гормоном он освобождается
из комплекса с белками теплового шока и перемещается в ядро. Здесь
глюкокортикоидрецепторный комплекс превращается в димер и связывается в
регуляторной части соответствующего гена с определенным участком ДНК, называемым
гормонотвечающим элементом (ГОЭ). ГР-димер регулирует транскрипцию этого гена,
вызывая либо активацию транскрипции, либо ее угнетение. При снижении уровня
гормона и диссоциации гормонально-рецепторного комплекса в ядре ГР освобождается и
возвращается обратно в цитоплазму, где снова образует комплекс с белками теплового
шока.
Препараты глюкокортикоидных гормонов обычно применяют для подавления воспаления
при многих заболеваниях (аутоиммунные процессы, бронхиальная астма и др.).
Механизмы их антивоспалительного действия многообразны и реализуются через
изменение регуляции активности многих генов, кодирующих образование
провоспалительных цитокинов, ферментов и других продуктов, участвующих в развитии
воспаления. Так, глюкокортикоиды:
1) усиливают экспрессию генов, которые кодируют образование ферментов, оказывающих
угнетающее влияние на развитие воспаления (липокортин-1, нейтральная эндопептидаза в
эпителиальных клетках слизистой дыхательных путей разрушают тахикинины, лейкоцитарный
секретируемый ингибитор протеазы в слизистой дыхательных путей и др.);
2) угнетают экспрессию генов, кодирующих образование провоспалительных цитокинов
(интерлейкины-1-6, гранулоцитарномакрофагальный колониестимулирующий фактор,
фактор некроза опухоли и др.);
3) угнетают экспрессию генов, кодирующих образование энзимов, способствующих
развитию воспаления (синтетаза оксида азота, индуцибельная изоформа циклоксигеназы-
2);
4) угнетают экспрессию генов, кодирующих образование молекул адгезии (ICAM-I) и
рецепторов для провоспалительных медиаторов (для вещества Р).
Одним из важных механизмов действия глюкокортикоидов является так называемое
пермиссивное действие. Оно означает, что некоторые метаболические эффекты гормонов
дистантного действия, о которых упоминалось выше, реализуются только в присутствии
физиологических концентраций глюкокортикоидов.
Все гормоны, циркулирующие в организме, метаболизируются и выводятся из него. В
основном метаболизм гормонов происходит в печени. Однако ряд гормонов
метаболизируется и в других тканях.
В организме для каждого гормона существует равновесие между его секрецией,
