Царь всех болезней. Биография рака - Мукерджи Сиддхартха (книги полностью бесплатно .TXT) 📗

Работая в сотрудничестве с Деборой Спектор и Домиником Стехелином, они проверили другие клетки, где снова выявился ген src: в утиных клетках, в гусиных клетках и в перепелиных тоже. Близкородственные гомологи этого гена были раскиданы по всему птичьему царству: всякий раз, как группа Вармуса изучала очередную ветвь эволюционного древа, на них снова и снова взирал очередной вариант гена src. Калифорнийская группа лихорадочно перебирала различные виды животных в поисках гомологов src. Ген обнаружили в клетках фазанов, индюшек, мышей, кроликов и рыб. Ген src присутствовал в клетках только что вылупившегося птенца эму из зоопарка в Сакраменто, у овец и коров и, самое главное, в человеческих клетках. В 1976 году Вармус писал в письме: «Src повсюду!»

Однако ген src нормальных клеток был не абсолютно идентичен вирусному src. Сравнив вирусный src с его аналогом из нормальной клетки, Хидэсабуро Ханафуса, японский вирусолог из Рокфеллеровского института в Нью-Йорке, обнаружил ключевое отличие в генетическом коде этих двух форм. Вирусный ген нес в себе мутации, которые резко меняли его свойства. Как наблюдал в Колорадо Эриксон, вирусный белок src был гиперактивной киназой, которая без разбора форсфорилировала все встреченные белки, тем самым включая постоянное клеточное деление. Клеточный же вариант белка src тоже был киназой, но несравненно менее активной. По контрасту с вирусным двойником действие ее жестко регулировалось — она то включалась, то выключалась во время деления клетки. Вирусный же белок src работал без остановки, как постоянно включенный автомат, превращающий клетку в машину для деления. Вирусный src — ген рака — был клеточным src, только работающим с постоянной перенагрузкой.

Из этих результатов начала вырисовываться теория, величественная и всеобъемлющая, объясняющая десятилетия разрозненных наблюдений: вероятно, src, предшественник гена, вызывающего рак, был изначально присущ животным клеткам. Возможно, вирусный ген src эволюционировал, произошел от клеточного гена src. Вирусологи давно считали, что вирус вносил в клетку-хозяина активированный ген src, чем индуцировал трансформацию нормальной клетки в злокачественную. Однако сам по себе этот ген имел не вирусное происхождение, а произошел из гена-предшественника, входящего в состав клетки — в состав всех клеток. Растянувшаяся на десятилетия охота началась с курицы, а закончилась, метафорически выражаясь, яйцом — геном-предшественником, имеющимся во всех клетках человека.

Выходит, вирус саркомы Рауса был результатом невероятного эволюционного происшествия. Как продемонстрировал Темин, ретровирусы постоянно снуют в геном клетки и из него: от РНК к ДНК и от ДНК к РНК. Во время этого кружения они могут случайно прихватывать с собой кусочки клеточного генома и переносить их от одной клетки к другой. По всей вероятности, вирус саркомы Рауса подхватил из раковой клетки активированный ген src и с тех пор носил его в вирусном геноме, вызывая рак у новых хозяев. По сути, сам вирус был случайным переносчиком гена, берущего начало в раковой клетке, — паразит, на котором паразитирует рак. Раус ошибался — но ошибался красиво. Вирусы и в самом деле вызывают рак, однако делают это при помощи гена, изначально присущего клетке.

Науку нередко описывают как процесс накопления и повторения, головоломку, которую разгадывают шаг за шагом, и каждый новый кусочек вносит в общую картину еще несколько расплывчатых пикселей. Однако появление кардинальной новой теории в науке сплошь да рядом происходит совсем иначе, без каких бы то ни было повторений. Вместо того чтобы отдельным шагом объяснить одно наблюдение или же феномен, внезапно все поле зрения складывается в единое и совершенное целое. Наблюдать за этим процессом — все равно что смотреть, как головоломка решается сама собой.

Исследования Вармуса и Бишопа оказали на генетику рака именно такой кристаллизующий, высвечивающий общую картину эффект. Важнейшее следствие их экспериментов состояло в том, что ген, вызывающий рак — «протоонкоген», как называли его Бишоп с Вармусом, — изначально был обычным клеточным геном. Мутации, вызываемые химическими веществами или облучением, влекли за собой образование рака не потому, что внедряли в клетку чужеродные гены, но потому, что активировали внутренние, эндогенные протоонкогены.

«Подчас кажется, что природа наделена весьма мрачным чувством юмора и иронией», — писал Раус в 1966 году. Самым ироничным стал последний урок, почерпнутый из изучения вируса саркомы Рауса. Почти шестьдесят лет этот вирус дразнил воображение биологов — в их печальный перечень вошел и Шпигельман, — увлекая их по ложному пути. Однако ложный путь в результате вывел к цели — от вирусного src к клеточному src и гипотезе, что внутренние протоонкогены повсеместно находятся в геноме нормальной клетки.

В стихотворении Льюиса Кэрролла, наконец-то поймав неуловимого Снарка, охотники обнаружили, что это не диковинный зверь, а один из их же товарищей, вместе с ними отправившийся в поход. Так же вышло и с раком: раковые гены явились изнутри генома человека. Похоже, что древние греки были предельно точны в использовании термина «онкос». Оказывается, рак по сути своей изначально «загружен» в наш геном, ожидая активации, и мы обречены носить эту роковую ношу — «онкос» — в своих генах.

В 1989 году Вармус и Бишоп получили Нобелевскую премию за открытие клеточной природы ретровирусных онкогенов. На банкете в Стокгольме Вармус, вспомнив студенческие дни, прочел отрывок из эпической поэмы «Беовульф», в котором описывалась победа над драконом. «Мы не убили нашего врага, раковую клетку, образно говоря, не оторвали ему ни единой лапы, — сказал Вармус. — В нашем славном приключении мы яснее разглядели чудовище, по-новому описали его клыки и чешую — и поняли, что рак, подобно Гренделю, просто искаженная версия нас самих».

Ветер в деревьях

Открытия, сделанные летом 1976 года, решительно преобразовали мир биологии рака, вновь поместив гены в центр внимания. Теория протоонкогенов Гарольда Вармуса и Майкла Бишопа стала первой связной и непротиворечивой теорией канцерогенеза. Она объясняла, каким образом и радиация, и сажа, и сигаретный дым, и прочие самые разнообразные и на первый взгляд никак не связанные между собой факторы могут приводить к раку — вызывая мутацию и тем самым активируя предшественники онкогенов в клетке. Эта теория придала смысл отмеченной Брюсом Эймсом взаимосвязи между канцерогенами и мутагенами: химические вещества, вызывающие мутации в ДНК, приводят к раку потому, что изменяют клеточные протоонкогены. Проясняла теория и то, почему один и тот же тип рака встречается, пусть и с разной частотой, и у курильщиков, и у некурящих: потому что в клетках и у тех, и у других имеются одинаковые протоонкогены — но у курильщиков рак возникает чаще за счет того, что содержащиеся в табачном дыме канцерогены увеличивают скорость мутаций.

Но как же выглядят гены рака у человека? Вирусологи обнаружили ген src сперва в вирусах, а потом и в клетках, но никто не сомневался в том, что по всему геному человека разбросано множество и других эндогенных протоонкогенов.

У генетиков есть два разных способа «увидеть» гены. Первый способ — структуральный: гены можно наблюдать в форме физической структуры, кусков ДНК, уложенных в хромосому, точь-в-точь как представляли себе Морган и Флемминг. Второй способ — функциональный: гены можно представлять себе, как Мендель, в наследовании тех или иных черт, передающихся от поколения к поколению. В период между 1970 и 1980 годами генетики, занимающиеся проблемами рака, начали рассматривать вызывающие рак гены в свете двух этих подходов. Каждое отдельное наблюдение усиливало понимание механизмов канцерогенеза и подводило науку все ближе к постижению ключевых молекулярных нарушений, связанных с раком у людей.