Микробы хорошие и плохие. Наше здоровье и выживание в мире бактерий. - Сакс Джессика Снайдер
За двадцать пять лет исследований, в которых Трейси принимал участие, удалось выяснить, что не сами бактерии приводят, по крайней мере напрямую, к смертоносным нарушениям, сопровождающим сепсис. Осенью того года, когда умерла маленькая Дженис, Трейси занялся исследованиями сепсиса вместе с иммунологами Энтони Мерами и Брюсом Бойтлером из Рокфеллеровского университета (удобно расположенного по соседству с ожоговым отделением Нью-Йоркской больницы). Мерами изучал работу одного из сигнальных веществ иммунной системы (цитокинов), вызывающего сильную потерю веса (изнуряющую болезнь) у пациентов с хроническими инфекциями или поздними стадиями рака. Это вещество получило название “фактор некроза опухоли” (ФНО), потому что именно оно служит главным оружием клеток иммунной системы, таких как макрофаги, убивающих клетки раковой опухоли. Выяснилось, макрофаги используют ФНО в том числе для того, чтобы убивать бактерий и зараженные клетки.
Бойтлер, в свою очередь, работал тогда над еще одним, дополнительным, проектом, изучая последствия введения мышам подавляющих ФНО антител непосредственно перед инъекцией шоковой дозы эндотоксина — вещества, имеющегося на поверхности клеток у 90 % всех бактерий. Все мыши, которым Бойтлер вводил оба вещества, остались живы. Это небольшое исследование поднимало большой научный вопрос: не может ли ФНО, а не бактериальные токсины, быть тем смертоносным ядом, с действием которого связан сепсис.
Оказалось, что так оно и есть, и Трейси удалось найти гому доказательства. Для начала он показал, что септический шок развивается у подопытных животных даже в том случае, если им вводят только ФНО. Затем он продемонстрировал, что развитие шока можно предотвратить, если, прежде чем вводить в кровь животным бактерий, ввести подавляющие ФНО антитела. Вывод, который следовал из этих результатов, поставил представления медиков о сепсисе с ног на голову: смертоносный сепсис вызывают не бактерии, а собственная иммунная система пациента.
Например, так называемый эндотоксин на самом деле оказался неактивным веществом — липополисахаридом. Его присутствие на поверхности большинства бактериальных клеток служит своего рода штрих-кодом, по которому иммунная система узнаёт об их присутствии в организме. Теперь мы знаем, что борющиеся с бактериями клетки иммунной системы, такие как макрофаги и нейтрофилы, реагируют на этот сигнал тем, что приводят в режим повышенной боевой готовности свое биохимическое оружие, в частности ФНО. Проблемы начинаются тогда, когда иммунной системе не удается сразу уничтожить замеченных бактерий.
Сохраняющееся присутствие таких бактерий, даже в небольшом количестве, способно спровоцировать иммунную систему на отчаянные меры, приводящие к саморазрушению. То самое воспаление, которое, действуя прицельно, помогает подогнать клетки иммунной системы и антитела к месту развития инфекции, может оказаться смертельным для организма, когда охватывает его целиком, без разбора открывая кровеносные сосуды и выводя из строя систему кровообращения, что приводит к отмиранию внутренних органов и конечностей из-за недостатка кислорода.
Статьи Трейси об этих эпохальных открытиях были опубликованы в ведущих научных журналах Nature и Science в 1986 и 1987 годах. В начале девяностых биотехнологические компании уже в спешном порядке проводили испытания препаратов, подавляющих ФНО, на пациентах. Их ждал полный провал. “Подавлять работу ФНО после развития шока — это как закрывать дверь конюшни после того, как лошадь уже убежала, — говорит Трейси, теперь понимающий, в чем было дело. — После выделения ФНО в достаточно большом количестве вызванные им разрушения уже нельзя исправить”. Кроме того, учитывая сложность механизмов иммунного ответа, Трейси и некоторые другие ученые заподозрили, что не только ФНО, но и многие другие вещества могут играть ключевую роль в стремительном каскаде реакций, сопровождающих развитие септического шока у разных пациентов и на разных его этапах. Пока исследователи продолжают проникать в эти тайны, недавний крах компаний, созданных под разработку лекарств от сепсиса, научил крайней осторожности инвесторов, чье участие необходимо для появления новых подобных средств.
Трейси, в свою очередь, занялся исследованием возможных методов лечения другой, не столь яркой формы сепсиса, от которой в итоге и умерла маленькая Дженис. Он подозревал, что медленный процесс, приводящий к отказу органов при тяжелом сепсисе, связан с постепенным падением во всем организме барьеров, необходимых для его нормальной работы. “При тяжелом сепсисе не происходит слишком сильного повреждения органов, как при септическом шоке, но клетки начинают протекать, желчь смешивается с кровью, легкие наполняются жидкостью, — объясняет Трейси. — Вероятно, когда такие барьеры перестают работать на клеточном уровне, то вскоре и органы начинают отказывать”. При тяжелом сепсисе у пациентов и подопытных животных наблюдаются сравнительно нетоксичные концентрации ФИО в кровотоке, добавляет он, в любом случае намного ниже, чем при остром шоке. А от препаратов, подавляющих ФНО, при тяжелом сепсисе может стать только хуже.
В 1994 году когда Трейси стал старшим научным сотрудником Института медицинских исследований Файнстайна в Манхассете (штат Нью-Йорк), он всерьез взялся за изучение тяжелого сепсиса. Он и его ученики начали искать другие цитокины, помимо ФНО, которые могут выделяться в ходе постепенного развития этого синдрома. Особенно интересной находкой оказался выделенный ими белок амфотерин (или HMGBi) — на первый взгляд плохой кандидат на эту роль, потому что его можно найти едва ли не во всех здоровых клетках. Но дальнейшие исследования показали, что у пациентов, умиравших от тяжелого сепсиса, наблюдался безумно высокий уровень амфотерина в крови. Кроме того, Трейси и его группе удалось продемонстрировать, что, подавляя амфотерин моноклональными антителами, подопытных животных можно вылечить даже на поздних стадиях развития тяжелого сепсиса.
Трейси и многие другие иммунологи теперь рассматривают тяжелый сепсис и септический шок как два разных синдрома, порождаемых одним и тем же состоянием “фрустрации” иммунной системы. Когда макрофагам и другим убивающим бактерий клеткам не удается уничтожить их на ранних этапах развития инфекции, их биохимические “призывы к оружию” могут достичь запредельного уровня. Если это выработка ФНО, то в организме стремительно развивается септический шок. Если же это амфотерин, то иммунная система запускает механизм постепенного распада — тяжелый сепсис.
Учитывая, что тяжелый сепсис развивается медленнее, чем септический шок, препараты, подавляющие амфотерин, вполне могут оказаться действенными там, где препараты, подавляющие ФНО, провалились. Теперь уже ясно, что средства подавления ФНО необходимо применять до того, как организм полетит в пропасть септического шока, однако антитела против амфотерина иногда позволяют спасти подопытное животное, даже если ввести их через тридцать шесть часов после начала тяжелого сепсиса. В 2007 году биофармакологическая компания Medlmmune из Мэриленда и собственная компания Трейси Critical Therapeutics уже начали совместную работу по подготовке к испытаниям на пациентах препаратов на основе антител против амфотерина.
В 2000 году Трейси занялся исследованиями в еще одном направлении, на этот раз связанном с вмешательством в процесс развития сепсиса на более раннем этапе, позволяющем предотвратить реализацию иммунной системой любого из двух смертельно опасных сценариев. Трейси и его ученикам было известно, что блуждающий нерв, управляющий такими жизненно важными функциями, как дыхание и сердцебиение, также регулирует и развитие воспалений. Они обнаружили, что с помощью электрической стимуляции этого нерва можно спасать жизнь подопытных животных, у которых начинается сепсис. При этом, что особенно важно, стимуляция блуждающего нерва не подавляла способность иммунной системы бороться с бактериями. Она просто не давала этой системе сорваться с катушек, запустив в организме процесс саморазрушения. За следующие четыре года Трейси и его коллегам удалось разобраться, именно выделение блуждающим нервом ацетилхолина нейромедиатора, посредством которого осуществляется регуляция работы органов) действует на клетки иммунной системы, заставляя их остановить перепроизводство воспалительных цитокинов, таких как ФНО и амфотерин.
