Микробы хорошие и плохие. Наше здоровье и выживание в мире бактерий. - Сакс Джессика Снайдер
В настоящее время Новик уже перешел от испытаний своих подавляющих патогенность средств на мышах к работе с культурами клеток человека и смертоносными штаммами стафилококков, выделенными из легких госпитализированных больных. Один из четырех пациентов, которым после инсульта или сердечного приступа требуется аппарат для искусственной вентиляции легких, умирает от тяжелой бактериальной пневмонии. Нельзя ли спасти этих людей, вводя им подходящий аутоиндуктор, подавляющий патогенность стафилококков? “В принципе, это прекрасная идея”, — говорит Новик. Но на многие вопросы еще предстоит ответить, начиная с того, насколько быстро эти вещества нужно вводить, чтобы они подействовали. Новик и его команда теперь работают над решением некоторых из этих вопросов.
Тем временем на двести миль севернее, в Гарвардской медицинской школе, Майкл Гилмор занимается поисками других похожих способов укрощения микробов. Его задача — справиться с устойчивым к ванкомицину энтерококком Enterococcus faecalis (VRE). Многие штаммы этого внутрибольничного супермикроба выделяют особые токсины, так называемые цитолизины, разрушающие клетки других разновидностей, в том числе клетки крови человека, и даже других кишечных бактерий. Разрушительный стиль жизни в сочетании с впечатляющей устойчивостью к антибиотикам делает VRE поистине страшным врагом. “По сравнцЮ с обычными энтерококками, которые имеются у всех в кишечнике, внутрибольничные штаммы, синтезирующие цитолизины, смертоноснее раз в сто”, — говорит Гилмор.
Как и стафилококк, VRE не применяет свое оружие непорядочно. Гилмор и сотрудничающие с ним коллеги открыли, что выделяемые этим энтерококком цитолизины играют и еще одну роль — химического радара, который сообщает микробу о приближении к жертве на расстояние выстрела. VRE выделяет цитолизины непрерывно, но обычно в небольшом количестве и всегда в виде двух составляющих — длинной и короткой молекул, которые должны вместе сесть на человеческую клетку, чтобы ее уничтожить. “И вот какой изящный трюк здесь работает, — говорит Гилмор о своем открытии. — Если эти две субъединицы не находят в окрестностях клетку-мишень, они садятся друг на друга. А если находят, то длинная субъединица садится на эту клетку намного быстрее, чем короткая”. В результате концентрация “короткого” цитолизина резко подскакивает, тем самым сообщая микробу, что жертва приблизилась на расстояние выстрела. В ответ на это он немедленно увеличивает производство токсинов более чем в сотню раз.
Хотя эта хитрая выдумка и позволяет энтерококку экономить боеприпасы, пока они не нужны, она же дала Гилмору идеальную мишень для подавляющего патогенность средства. “Короткая единица, — говорит он, — необходима и для того, чтобы убивать человеческие клетки, и для того, чтобы подавать энтерококку сигнал, что пора включать производство цитолизинов на полную мощность”. Гилмору и его коллегам удалось получить химические ингибиторы, быстро и прочно связывающие этот ключевой пептид, делая энтерококка слепым к человеческим клеткам, которые он в противном случае мог бы убить. Как и аутоиндуктор Новика, зажимающий переключатель у стафилококка.
Препарат, полученный Гилмором, не убивает бактерию. Он просто повреждает одно из самых опасных ее орудий. Это особенно важно, учитывая, какое изобилие безвредных, а возможно, и защитных штаммов и видов энтерококков живет у пациента в кишках. “Сегодня мы просто разносим всех подряд антибиотиками, — говорит Гилмор, — а ведь именно это и способствовало распространению таких устойчивых и патогенных штаммов”.
Третья важная мишень для средств, позволяющих бороться с инфекциями, не убивая их возбудителей, была обнаружена у стрептококков. Педиатр Виктор Низе из Калифорнийского университета в Сан-Диего нашел несколько замечательных мишеней, позволяющих подавлять патогенность как Streptococcus agalactioe (стрептококка группы В, вызывающего смертельные инфекции у новорожденных), так и пиогенного стрептококка — бактерии, вызывающей острый фарингит, а также некротический фасциит. В первом случае Низе нацелился на единственный ген, работа которого дает микробу, по словам исследователя, “щит и меч”. Щит представляет собой пигмент, спасающий бактерию от гибели, когда она оказывается внутри пожирающей микробов клетки иммунной системы. А меч — это токсин, уничтожающий такую клетку-солдата, проделывая в ее оболочке множество дырок.
В случае же с пиогенным стрептококком Низе и его ученики разобрались в биохимическом механизме, позволяющем этой бактерии синтезировать стрептолизин — ее характерный токсин. Кроме того, они открыли, что этот стрептококк выделяет неизвестный ранее фермент, позволяющий ему прорываться на свободу из своеобразных сетей, набрасываемых некоторыми клетками иммунной системы на своих жертв. Теперь Низе исследует возможности использования этих и других факторов патогенности в качестве мишеней и надеется получить действующие на эти мишени прототипы антибиотиков нового поколения.
Хотя большинство исследований в области средств ослабления бактерий пока находятся на стадии лабораторных разработок, массачусетская биотехнологическая компания Genzyme уже, возможно, близка к выпуску одного из таких средств в продажу. Ее препарат толевамер состоит из клейких молекул, которые связывают разрушающий клетки кишечника токсин, выделяемый одним из самых опасных супермикробов наших дней — новым гиперпатогенным штаммом Clostridium difficile. Если у врачей получится нейтрализовать этот токсин, пациенту можно будет перестать принимать антибиотики, которыми обычно приходится бороться с этим микробом, чтобы загнать его в его устойчивые к антибиотикам споры. А это, в свою очередь, позволит нормальной кишечной микрофлоре пациента восстановиться до уровня, который поможет совсем вытеснить болезнетворного микроба.
Традиция лечения желудочно-кишечных инфекций подобными лекарствами, связывающими токсины, существует давно и восходит к лечению активированным углем и висмутом (действующим началом пепто-бисмола). Толевамер, по сути, представляет собой более сильную и более прицельную разновидность этих лекарств, повсеместно продаваемых без рецепта. Кроме того, он имеет огромные преимущества перед нынешним стандартным способом борьбы с вызываемыми С. difficile инфекциями — с помощью губительных для микрофлоры антибиотиков, применение которых как раз и приводит к развитию большинства таких инфекций.
По состоянию на начало 2007 года более шестидесяти медицинских учреждений использовали малые дозы толевамера в качестве экспериментального средства. Результаты первых испытаний показали, что при лечении поноса и колитов, вызываемых С. difficile, этот препарат сравним по эффективности с ванкомицином и при этом оказывает несколько более постоянное действие, то есть, успешнее предотвращает повторное развитие инфекции. Учитывая, что эти испытания свидетельствуют о безопасности препарата, задействованные учреждения теперь переходят на применение его в более высоких дозах, в надежде, что результаты окажутся еще лучше.
Вакцины: кто предупрежден, тот вооружен
Препараты, связывающие токсины, сами разоружают бактерий, а подходящая вакцина может стимулировать выработку иммунной системой антител, которые делают то же самое. Именно так подавляют патогенность микробов некоторые старейшие и эффективнейшие вакцины. Например, противостолбнячная вакцина стимулирует выработку антител, нейтрализующих сильнодействующий токсин тетаноспазмин, вызывающий судороги в мышцах. Противодифтерийная вакцина защищает от яда столь смертоносного, что восемь миллионных грамма этого яда могут убить взрослого мужчину. Когда подавляющие патогенность вакцины используются широко, они могут приносить и дополнительную пользу, способствуя распространению более “мирных” штаммов бактерий, не тратящих силы на производство оружия, к которому их хозяева стали невосприимчивы. Именно это происходило, например, во всех странах, где была введена почти всеобщая вакцинация против дифтерии.
