Биохимия старения - Канунго М. С. (прочитать книгу TXT) 📗
Некоторые данные, полученные in vitro, подтверждаются наблюдениями in vivo. Пролиферативный ответ Т-клеток на растительные митогены ФГА и конканавалин А у мышей и человека с возрастом значительно снижается [1, 29, 41, 56, 63, 88, 90, 97]. Вряд ли это обусловлено уменьшением связывания митогенов с рецепторами клеточных мембран [54], так как количество 125I-ФГА одинаково в молодых и старых клетках. Причиной могут быть молекулярные изменения, поскольку известно, что уровень циклического ГМФ (cGMP) после стимуляции митогеном в старых клетках увеличивается меньше, чем в молодых [45]. Правда, Эгервол и др. [2] сообщают, что при 37 °C ФГА одинаково стимулирует к делению и молодые, и старые клетки. Митотическая активность была изучена по включению 3Н-тимидина (рис. 7.13). Точность считывания ДНК-полимеразой в лимфоцитах двух доноров разного возраста тоже была одинаковой, хотя "старый" фермент оказался более термолабильным. Известно, кроме того, что ацетилирование гистонов в лимфоцитах, стимулированных ФГА, с возрастом снижается [85]. У мышей по мере старения замедляется образование цитотоксических лимфоцитов в смешанной культуре [47] и ослабевает функция Т-хелперов [42, 46, 91, 92].
Рис. 7.13. Снижение митогенного ответа на фитогемагглютинин со стороны Т-клеток селезенки долгоживущих мышей [52]
Тимэктомия у взрослых мышей способствует снижению их иммунного ответа, что заметно по ослабленной реакции трансплантата против хозяина, уменьшению уровня антител, вырабатываемых к бычьему сывороточному альбумину, ослабленному ответу на ФГА и плохому общему состоянию [79, 115]. Когда тимус мыши-донора в возрасте от 1 дня до 33 мес пересаживают бестимусным молодым реципиентам, наблюдают снижение с возрастом донора дифференциации или созревания клеток-предшественников с образованием функционально активных Т-клеток у реципиента. При этом вторичное заселение лимфоцитами органов реципиента и реактивность его Т-клеток к ФГА резко уменьшаются.
Кэй [55, 56] наблюдала прекращение миграции стволовых клеток в тимус у мышей после 6–8 нед. Это может быть причиной снижения выработки дифференцированных Т-клеток типа хелперов, супрессоров и киллеров, обеспечивающих специфические иммунные реакции, что подтверждается следующими наблюдениями. Доля Т-клеток, несущих тета-антиген, с возрастом снижается, так же как и число тета-антигенов на поверхности клетки [12]. Продолжительность жизни короткоживущих карликовых мышей с гипофункцией гипофиза может быть увеличена с 4 до 12 мес введением клеток лимфатических узлов, но не костного мозга или тимоцитов [26]. Это указывает на то, что снабжение специализированными клетками лимфатических узлов, которое требуется для нормальной иммунной функции, прекращается в раннем периоде жизни и что благодаря восполнению этих клеток животные приобретают защиту от болезней и их продолжительность жизни увеличивается. Уровень тимусного гормона (тимозина) в сыворотке начинает снижаться после инволюции тимуса [6]. Этот гормон требуется для дифференцировки Т-клеток. Описанные исследования свидетельствуют о том, что с возрастом нарушается функция тимуса, который отвечает за предохранение организма от инфекционных и аутоиммунных заболеваний, а также от рака. Следовательно, может происходить постепенное ослабление устойчивости организма к указанным заболеваниям, что приводит к снижению жизнеспособности. Однако нарушения функции характерны не только для тимуса, они отмечаются почти во всех органах. Итак, главный вопрос остается открытым: как и почему нарушается функция тимуса после достижения половой зрелости? Другая группа клеток, включающая главным образом макрофаги, играет вспомогательную роль в иммунном ответе. Как именно они вовлекаются в иммунные реакции, неизвестно. По своей природе они являются фагоцитами и обычно противостоят антигенам до встречи последних с В- и Т-клетками. С возрастом фагоцитарная активность перитонеальных вспомогательных клеток мышей не меняется; об этом свидетельствует активность лизосомных ферментов: катепсина D, β-глюкуронидазы и кислой фосфатазы. То же самое можно сказать и об их способности индуцировать антителообразование [44, 87]. Вспомогательные клетки селезенки также не теряют способность кооперироваться с В- и Т-клетками, необходимую для инициации иммунного ответа [46].
Попытки коррекции иммунной функции
Поскольку к старости функция иммунитета ослабевает и одновременно увеличивается частота инфекционных и аутоиммунных заболеваний, а также склонность к развитию опухолей, полагают, что возникновение этих заболеваний можно предупредить или отсрочить улучшением иммунного статуса животного. Для усиления иммунокомпетентности организма после достижения половой зрелости был предложен ряд мер: изменение рациона, пересадка иммунокомпетентных клеток, оперативное вмешательство, применение лекарственных препаратов и понижение температуры тела. Мак-Кей и др. [76] первыми сообщили, что при снижении калорийности пищи продолжительность жизни крыс значительно увеличивается. Уолфорд и др. [125] показали, что при ограниченной калорийности пищи иммунная система у крыс развивается медленно и также медленно ослабевает. Таким образом, рацион влияет на скорость развития и угасания иммунной функции. Было показано также, что в указанных экспериментальных условиях отдаляется момент возникновения старческих болезней [98]. Пища с низким содержанием жира, но богатая белком, способствует подавлению развития аутоиммунных заболеваний и увеличению продолжительности жизни мышей [28]. Изменением рациона иммунная функция может быть улучшена на определенный период, но в конце концов она снижается.
Пересадка большого числа клеток (108 клеток на одно животное) лимфатических узлов молодой мыши короткоживущему реципиенту с гипофизарной карликовостью и недостаточностью гормона роста увеличивает продолжительность его жизни в 3–4 раза [26]. Очевидно, клетки лимфатических узлов стимулируют функцию гипофиза или выполняют некоторые гипофиз-зависимые функции. После упомянутой выше пересадки у мышей NZB их продолжительность жизни увеличивалась только на 1 мес [65], а развитие заболеваний не предотвращалось [131]. Введение клеток тимуса молодых мышей старым животным линии A/J препятствовало появлению некоторых типов аутоантител, но продолжительность жизни при этом увеличивалась незначительно [133]. Однако когда клетки тимуса и костного мозга одновременно пересаживали от молодых старым мышам, то иммунный статус последних существенно улучшался и их продолжительность жизни увеличивалась [49, 71].
В качестве хирургических методов исправления иммунного статуса было предложено удаление тимуса и селезенки. Фюрт [33] показал, что если удалить тимус у мыши линии AKR, восприимчивой к тимоме, перед появлением признаков опухоли, то продолжительность жизни животного увеличивается. Удаление селезенки у мыши линии BC3F1 в 2-летнем возрасте непосредственно перед развитием ретикулосаркомы также приводит к увеличению продолжительности ее жизни (в 2 раза) [3]. Создается впечатление, что селезенка является местом развития вирус-зависимой опухоли, причем хирургическим путем не только можно предотвратить появление опухоли, но и увеличить продолжительность жизни.
Для улучшения иммунной компетентности старых животных использовали многие препараты, в том числе гормоны. Применение гормона тимуса быка увеличивает продолжительность жизни короткоживущих, восприимчивых к аутоиммунным заболеваниям мышей [21], но подобный эффект отсутствует для долгоживущих мышей [94]. Химические препараты типа меркаптоэтанола, полинуклеотидов, витамина Е и полиионов несколько усиливают иммунную функцию (ссылки см. в работе [60]), но основания для применения таких препаратов недостаточны, так как проведенные исследования еще не позволяют глубоко разобраться в причинах старения.
