Геном человека. Энциклопедия, написанная четырьмя буквами - Тарантул Вячеслав Залманович (книги без регистрации полные версии txt) 📗
Из общего числа известных заболеваний человека (примерно 10 тысяч) около 40% составляют генетические или наследственные болезни. Генная терапия применима в первую очередь для так называемых моногенных наследственных заболеваний, т. е. таких болезней, которые связаны с нарушениями всего в одном гене. Дело в том, что в тех случаях, когда лишь единичный ген отвечает за то или иное заболевание, процесс лечения сильно облегчается. В настоящее время, используя информацию о структуре генома человека и его отдельных генов, ученые осуществляют широкомасштабный поиск средств лечения многих традиционно считавшихся фатальными для человека наследственых и приобретенных болезней, для которых известен причинный ген и/или его продукт. В первую очередь это такие заболевания, как гемофилия, муковисцидоз, дефицит аденозиндезаминазы, миодистрофия Дюшенна, некоторые кардио-васкулярные патологии и др. Сейчас уже существуют данные о проведении предклинических и клинических испытаний на базе разных подходов генной терапии для более 30 моногенных, в первую очередь наследственных (т. е. генетических) заболеваний человека. И здесь уже достигнуты определенные успехи.
Ярким примером моногенного наследственного заболевания, которое сейчас активно пытаются лечить с помощью генной терапии, может служить миодистрофия Дюшенна. За этим медицинским термином скрывается смертельное заболевание, связанное с повреждением одного гена под именем дистрофин, который расположен на женской X-хромосоме. Поскольку у мужчин эта хромосома представлена всего одной копией, то они-то и страдают в основном от этого заболевания. Без продукта гена дистрофина мышцы не сокращаются. В результате наступает мышечное бессилие: не поднимается грудная клетка и больной не может дышать, плохо сокращается сердце, не работают ноги. Была получена модель этого заболевания — мыши, лишенные гена дистрофина. Когда таким животным разными способами переносили нормальный ген дистрофина, в результате в ряде случаев у них восстанавливалась нормальная функция значительной массы мышечных волокон (до 25%). Однако при генной терапии миодистрофии у человека необходима генетическая модификация большинства (до 50%) мышечных волокон, разбросанных по всему организму, что требует узконаправленного и высокоэффективного метода переноса генов, который пока еще не найден учеными.
С X-хромосомой человека связано и другое хорошо известное заболевание, так называемая царская болезнь или гемофилия. Этот неизлечимый недуг (кровотечение, которое нельзя остановить) знаком большинству людей в связи с болезнью царевича Алексея. Но и задолго до этого гемофилия была известна как «царская болезнь», поражающая, как правило, высокородных, высокопоставленных особ. Гемофилия обусловлена нарушениями в генах, продукты которых ответственны за свертывание крови. Гемофилия передавалась в царской семье по наследству по женской линии, но страдали ей только мужчины. Дело все в том, что отвечающий за свертываемость крови ген находится только в X-хромосоме, а у женщин их две (в отличие от мужчин): в результате у женщин одна хромосома способна как бы дублировать другую и болезнь не развивается. Подходы для лечения гемофилии первоначально отрабатывались на модельных объектах — мышах и собаках, которым вводили нормальные гены факторов свертывания крови, вставленные в состав вирусов как природных переносчиков генетического материала. Эксперименты на животных прошли успешно, и сейчас уже начаты клинические испытания по лечению гемофилии у человека.
Большое внимание уделялось за последние годы лечению муковисцедоза. Эта болезнь, поражающая примерно одного из 2500 новорожденных в Центральной Европе, вызывается наследственным дефектом гена, ответственного за перенос ионов через клеточную мембрану. При наличии «больного» гена на обеих хромосомах развивается хроническая легочная инфекция и нарушается процесс всасывания питательных веществ из пищеварительного тракта. Когда была найдена причина заболевания, сразу же приступили к разработке способов его лечения с помощью генной терапии. Сейчас пытаются вводить нормальный ген в составе вирусных векторов в легкие путем вдыхания пациентами водно-эмульсионного препарата рекомбинантной ДНК.
Сложнее обстоит дело с заболеваниями, обусловленными неправильной работой нескольких генов (мультигенные заболевания). Большой пробел в наших знаниях о генах, ответственных за такие патологии, пока не позволяет направленно применять генную терапию для эффективного лечения многих из этих заболеваний. При таких заболеваниях, как, например, рак или атеросклероз, недостаточно восстановить одну из нарушенных реакций в клетке с помощью определенного гена, а необходимо понять в целом всю сложную картину заболевания, выявить все гены, участвующие в этом, чтобы привести физиологическое состояние пациента к норме. В таких случаях исходят из того, что введенный в организм «лечебный ген» приводит к синтезу белка, который или сам по себе может оказать терапевтический эффект, или же он изменяет чувствительность больных клеток к действию определенных лекарственных препаратов. Так, среди наиболее распространенных приобретенных (ненаследственных) заболеваний в первую очередь внимание исследователей в области генной терапии приковано к такому заболеванию, как рак (наследственные формы рака по современным оценкам составляют всего около 1% всех раковых патологий). На фоне весьма опасных для организма противораковых средств, используемых в настоящее время, таких, как сильное радиоактивное облучение, введение больших доз чрезвычайно токсичных химических веществ или хирургическое удаление жизненно важных органов, генная терапия представляется весьма «мягким» подходом. Сейчас в борьбе со злокачественными заболеваниями с помощью генной терапии наметилось несколько стратегических направлений. Это, в первую очередь, генетическая модификация клеток иммунной системы для усиления их противоопухолевой активности и подавление работы онкогенов. Но это далеко не все. В частности, один из эффективных подходов в генной терапии опухолей — повышение чувствительности опухолевых клеток к химиотерапевтическим препаратам. Часто для этой цели используют ген, кодирующий фермент тимидинкиназу вируса простого герпеса. Этот ген часто называют геном-самоубийцей или суицидным геном. Дело в том, что присутствие продукта этого гена в клетках приводит к их строго избирательной гибели при введении извне специфического химического агента, называемого ганцикловиром. Клетки, в которых синтезируется вирусная тимидинкиназа, превращают этот препарат в токсический продукт и в результате этого погибают. Отсюда и появилось название у гена тимидинкиназы вируса герпеса — суицидный. Этот и некоторые другие «суицидные» гены пытаются сейчас использовать для уничтожения раковых клеток. Данный метод генной терапии опухолей интенсивно развивается, проводятся широкие клинические испытания на пациентах, в частности, на больных с раком яичников и опухолью мозга глиобластомой. Сообщается, что уже получил одобрение протокол с использованием гена тимидинкиназы вируса герпеса для лечения рака предстательной железы. При этом в железу инъецируется генная конструкция, содержащая вирусный ген, а затем в кровь больного вводится ганцикловир. В результате происходит избирательная гибель раковых клеток, а нормальные клетки остаются неизменными.
Уже прошли успешные испытания на крысах генные аэрозоли, при вдыхании которых осуществляется перенос генов, способных предупреждать рак легких у курильщиков. Ученые использовали для этого в качестве вектора простудный вирус, который способствовал искусственному внедрению в опухолевые клетки мышей гена FHIT, нарушения в котором служат одной из основных причин рака легких. В результате появления в клетках нормального продукта этого гена у животных происходила гибель опухолевых клеток.
Заметные успехи в лечении рака были достигнуты российскими учеными под руководством академика Г. П. Георгиева. Ими обнаружен ген Tag7, продукт которого резко снижает развитие опухоли. В настоящее время рекомбинантные плазмиды с этим геном проходят клинические испытания.
